Avandia diabēta ārstēšanai
Zīmols: AVANDIA
Vispārīgais nosaukums: rosiglitazona maleāts
Saturs:
Indikācijas un lietošana
Devas un ievadīšana
Devas formas un stiprumi
Kontrindikācijas
Brīdinājumi un piesardzība
Nevēlamās reakcijas
Mijiedarbība ar zālēm
Lietošana īpašās populācijās
Pārdozēšana
Apraksts
Klīniskā farmakoloģija
Neklīniskā toksikoloģija
Klīniskie pētījumi
Kā piegādāts
Avandia, rosiglitazona maleāts, informācija par pacientiem (vienkāršā angļu valodā)
BRĪDINĀJUMS
KONGESTĪVA SIRDS KĻŪDA UN MIKOKARDIJAS ISMĒMIJA
- Tiazolidīndioni, ieskaitot rosiglitazonu, dažiem pacientiem izraisa vai pastiprina sastrēguma sirds mazspēju [skatīt BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI]. Pēc AVANDIA terapijas uzsākšanas un pēc devas palielināšanas uzmanīgi novērojiet pacientus, lai redzētu sirds mazspējas pazīmes un simptomus (ieskaitot pārmērīgu, strauju svara pieaugumu, aizdusu un / vai tūsku). Ja šīs pazīmes un simptomi attīstās, sirds mazspēja jāpārvalda saskaņā ar pašreizējiem aprūpes standartiem. Turklāt jāapsver AVANDIA pārtraukšana vai devas samazināšana.
- AVANDIA nav ieteicams pacientiem ar simptomātisku sirds mazspēju. AVANDIA sākšana pacientiem ar konstatētu NYHA III vai IV klases sirds mazspēju ir kontrindicēta. [Skatīt KONTRINDIKĀCIJAS un BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI.]
- 42 klīnisko pētījumu metaanalīze (vidējais ilgums 6 mēneši; Kopumā 14 237 pacienti), no kuriem vairums salīdzināja AVANDIA ar placebo, AVANDIA bija saistīta ar paaugstinātu miokarda išēmisku notikumu, piemēram, stenokardijas vai miokarda infarkta, risku. Trīs citi pētījumi (vidējais ilgums 41 mēnesis; 14 067 pacienti kopā), salīdzinot AVANDIA ar dažiem citiem apstiprinātiem perorāliem antidiabēta līdzekļiem vai placebo, šis risks nav apstiprinājies vai izslēgts. Kopumā pieejamie dati par miokarda išēmijas risku nav pārliecinoši. [Skatīt BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI.]
tops
Indikācijas un lietošana
Monoterapija un kombinētā terapija
AVANDIA ir indicēts kā diētas un fiziskās aktivitātes papildinājums, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu.
Svarīgi lietošanas ierobežojumi
- Pateicoties tā darbības mehānismam, AVANDIA ir aktīva tikai endogēna insulīna klātbūtnē. Tādēļ AVANDIA nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.
- AVANDIA un insulīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
- AVANDIA nav ieteicams lietot kopā ar nitrātiem.
tops
Devas un ievadīšana
Pretdiabēta terapijas vadība ir jāpielāgo individuāli. Visiem pacientiem AVANDIA jāuzsāk ar mazāko ieteicamo devu. Turpmāka AVANDIA devas palielināšana jāpapildina ar rūpīgu blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma aizturi, uzraudzību [sk Brīdinājums kastē un BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI].
AVANDIA var ievadīt ar sākuma devu 4 mg vai nu kā vienu dienas devu, vai arī dalot to divās daļās. Pacientiem, kuru reakcija ir nepietiekama pēc 8 līdz 12 ārstēšanas nedēļām, ko nosaka pēc glikozes līmeņa pazemināšanās tukšā dūšā plazmā (FPG), devu var palielināt līdz 8 mg dienā monoterapijas veidā vai kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu plus metformīns. Glikēmijas parametru samazināšana pēc devas un shēmas ir aprakstīta Klīniskajos pētījumos. AVANDIA var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Kopējā AVANDIA dienas deva nedrīkst pārsniegt 8 mg.
Monoterapija
Parastā AVANDIA sākuma deva ir 4 mg, ko ievada vai nu ar vienu devu vienreiz dienā, vai arī dalot devās divreiz dienā. Klīniskajos pētījumos 4 mg lietošana divas reizes dienā deva vislielāko FPG un hemoglobīna A1c (HbA1c) samazināšanos.
Kombinācija ar sulfonilurīnvielu vai metformīnu
Kad AVANDIA tiek pievienots esošajai terapijai, pašreizējo (-o) līdzekļa (-u) devu (-as) var turpināt, sākot terapiju ar AVANDIA.
Sulfonilurīnviela: Lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielu, parastā AVANDIA sākuma deva ir 4 mg, ko ievada vai nu kā vienu devu vienu reizi dienā, vai dalītā devā divreiz dienā. Ja pacienti ziņo par hipoglikēmiju, jāsamazina sulfonilurīnvielas atvasinājumu deva.
Metformīns: Parastā AVANDIA sākuma deva kombinācijā ar metformīnu ir 4 mg, ko ievada vai nu ar vienu devu vienu reizi dienā, vai dalītu devu divreiz dienā. Maz ticams, ka kombinētās terapijas ar AVANDIA laikā metformīna deva būs jāpielāgo hipoglikēmijas dēļ.
Kombinācija ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu Metformīns
Parastā AVANDIA sākuma deva kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu ir 4 mg, ko ievada kā vienu devu vienu reizi dienā vai dalītu devu divas reizes dienā. Ja pacienti ziņo par hipoglikēmiju, jāsamazina sulfonilurīnvielas atvasinājumu deva.
Īpašas pacientu populācijas
Nieru darbības traucējumi: Ja AVANDIA lieto monoterapijā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, devas pielāgošana nav nepieciešama. Tā kā metformīns šādiem pacientiem ir kontrindicēts, vienlaicīga metformīna un AVANDIA lietošana ir kontrindicēta arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi: Pirms ārstēšanas ar AVANDIA uzsākšanas jāmēra aknu enzīmi. Terapiju ar AVANDIA nedrīkst uzsākt, ja pacientam ir klīniski pierādīti aktīvi aknu slimība vai paaugstināts transamināžu līmenis serumā (ALAT> 2,5 reizes virs normas augšējās robežas 2009. gada sākumā) terapija). Pēc AVANDIA terapijas uzsākšanas periodiski jāpārbauda aknu enzīmi atbilstoši veselības aprūpes speciālista klīniskajam atzinumam. [Skatīt BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI un KLĪNISKĀ FARMAKOLOĢIJA.]
Pediatrija: Dati nav pietiekami, lai ieteiktu AVANDIA lietošanu bērniem [sk LIETOŠANA ĪPAŠĀS IEDZĪVOTĀJOS].
tops
Devas formas un stiprās puses
Pentagonāla apvalkotā TILTAB tablete satur rosiglitazonu kā maleātu šādā veidā:
- 2 mg - rozā krāsā, ar iespiestu SB vienā pusē un 2 otrā pusē
- 4 mg - oranža, ar iespiestu SB vienā pusē un 4 otrā pusē
- 8 mg - sarkanbrūns, ar iespiestu SB vienā pusē un 8 otrā pusē
tops
Kontrindikācijas
AVANDIA uzsākšana pacientiem ar iedibinātu Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) III vai IV klases sirds mazspēju ir kontrindicēta [skatīt BOXED BRĪDINĀJUMS].
tops
Brīdinājumi un piesardzība
Sirds mazspēja
AVANDIA, tāpat kā citi tiazolidīndioni, atsevišķi vai kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem var izraisīt šķidruma aizturi, kas var saasināt vai izraisīt sirds mazspēju. Pacienti jānovēro, vai nav sirds mazspējas pazīmju un simptomu. Ja šīs pazīmes un simptomi attīstās, sirds mazspēja jāpārvalda saskaņā ar pašreizējiem aprūpes standartiem. Turklāt jāapsver rosiglitazona pārtraukšana vai devas samazināšana [sk BOXED BRĪDINĀJUMS].
Pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju (CHF) NYHA I un II klase, kas ārstēti ar AVANDIA, ir palielināts kardiovaskulāru notikumu risks. Tika veikts 52 nedēļu, dubultmaskēts, placebo kontrolēts ehokardiogrāfijas pētījums 224 pacientiem ar 2. tipu cukura diabēts un NYHA I vai II klases CHF (izsviedes frakcija - 45%) uz fona antidiabēta un CHF terapija. Neatkarīga komiteja veica neredzīgu ar šķidrumu saistītu notikumu novērtējumu (ieskaitot sastrēguma sirds mazspēja) un kardiovaskulāras hospitalizācijas pēc iepriekš noteiktiem kritērijiem (spriedums). Atsevišķi no izlemšanas izmeklētāji ziņoja par citām kardiovaskulārām blakusparādībām. Lai gan netika novērota atšķirīga ārstēšanas atšķirība no izgrūšanas frakciju sākotnējā stāvokļa, vairāk kardiovaskulāras blakusparādības tika novērotas pēc AVANDIA terapijas, salīdzinot ar placebo, ārstēšanas laikā 52 nedēļu pētījums. (Skatīt 1. tabulu.)
1. tabula. Jaunas kardiovaskulāras blakusparādības pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju (I un II klases NYHA), ārstēti ar AVANDIA vai placebo (papildus fona pretapaugļošanās un CHF terapijai).
| Notikumi | AVANDIJA N = 110 n (%) |
Placebo N = 114 n (%) |
| Tiesāts | ||
| Sirds un asinsvadu sistēmas nāve | 5 (5%) | 4 (4%) |
| CHF pasliktināšanās | 7 (6%) | 4 (4%) |
| - ar hospitalizāciju nakti | 5 (5%) | 4 (4%) |
| - bez hospitalizācijas uz nakti | 2 (2%) | 0 (0%) |
| Jauna vai pasliktinoša edēma | 28 (25%) | 10 (9%) |
| Jauns vai pasliktinās aizdusa | 29 (26%) | 19 (17%) |
| CHF līmeņa paaugstināšanās medikamentos | 36 (33%) | 20 (18%) |
| Hospitalizācija sirds un asinsvadu * | 21 (19%) | 15 (13%) |
| Izmeklētāja ziņots, netiesāts | ||
| Išēmiski nevēlami notikumi | 10 (9%) | 5 (4%) |
| - Miokarda infarkts | 5 (5%) | 2 (2%) |
| - Stenokardija | 6 (5%) | 3 (3%) |
| * Ietver hospitalizāciju jebkādu kardiovaskulāru iemeslu dēļ. |
AVANDIA sākšana pacientiem ar konstatētu NYHA III vai IV klases sirds mazspēju ir kontrindicēta. AVANDIA nav ieteicams pacientiem ar simptomātisku sirds mazspēju. [Skatīt BOXED BRĪDINĀJUMS.]
Kontrolētos klīniskajos pētījumos pacienti, kuriem ir akūti koronārie sindromi, nav pētīti. Ņemot vērā sirds mazspējas attīstības potenciālu pacientiem ar akūtu koronāro saslimšanu, AVANDIA sākšana nav ieteicams pacientiem, kuri piedzīvo akūtu koronāro notikumu, un AVANDIA lietošana jāpārtrauc šajā akūtā fāzē uzskatīts.
Kontrolētos klīniskos pētījumos pacienti ar NYHA III un IV klases sirds stāvokli (ar vai bez CHF) nav pētīti. AVANDIA nav ieteicams pacientiem ar NYHA III un IV klases sirds stāvokli.
Miokarda išēmija
Miokarda išēmijas metaanalīze 42 klīnisko pētījumu grupā
Metaanalīze tika veikta retrospektīvi, lai novērtētu kardiovaskulāras blakusparādības, par kurām ziņots 42 dubultaklos, randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos (vidējais ilgums 6 mēneši).1
Šie pētījumi tika veikti, lai novērtētu glikozes līmeni pazeminošo iedarbību 2. tipa cukura diabēta gadījumā, un pētījumos nebija notikusi perspektīvi plānota kardiovaskulāru notikumu izlemšana. Daži pētījumi tika kontrolēti ar placebo, un dažos kā kontroli izmantoja aktīvās perorālās pretdiabēta zāles. Placebo kontrolēti pētījumi ietvēra monoterapijas pētījumus (monoterapija ar AVANDIA salīdzinājumā ar placebo monoterapiju) un papildu pētījumus (AVANDIA vai placebo, pievienojot sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, metformīnam vai insulīnam). Aktīvās kontroles pētījumos ietilpa monoterapijas pētījumi (monoterapija ar AVANDIA, salīdzinot ar sulfonilurīnvielu vai metformīnu) monoterapija) un papildu pētījumi (AVANDIA plus sulfonilurīnviela vai AVANDIA plus metformīns, salīdzinot ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu plus metformīns). Kopumā tika iekļauti 14 237 pacienti (8 604 ārstēšanas grupās, kas satur AVANDIA, 5633 collas) salīdzinošās grupas) ar 4614 AVANDIA iedarbību pacienta gados un 2675 pacienta gadus pēc AVANDIA iedarbības salīdzinātājs. Miokarda išēmijas gadījumi bija stenokardija, pastiprināta stenokardija, nestabila stenokardija, sirdsdarbības apstāšanās, sāpes krūtīs, koronārā artēriju oklūzija, aizdusa, miokarda infarkts, koronāro tromboze, miokarda išēmija, koronāro artēriju slimība un koronāro artērija traucējumi. Šajā analīzē palielināts miokarda išēmijas risks, lietojot AVANDIA, salīdzinot ar apvienotajiem salīdzināšanas līdzekļiem novērots (2% AVANDIA salīdzinājumā ar 1,5% salīdzinātājiem, koeficienta koeficients 1,4, 95% ticamības intervāls [CI] 1,1, 1.8). Palielināts miokarda išēmisko notikumu risks, lietojot AVANDIA, tika novērots placebo kontrolētos pētījumos, bet ne aktīvos kontrolētos pētījumos. (Skatīt 1. attēlu)
Pētījumos, kur pievienoja AVANDIA, tika novērots lielāks paaugstināts miokarda išēmijas risks insulīnam (2,8% AVANDIA plus insulīns, salīdzinot ar 1,4% placebo plus insulīns, [VAI 2,1, 95% TI 0,9, 5.1]). Šis paaugstinātais risks atspoguļo atšķirību starp 3 gadījumiem uz 100 pacienta gadiem (95% TI -0,1, 6,3) starp ārstēšanas grupām. [Skatīt BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI.]
1. attēls. Miokarda išēmisko notikumu koeficienta meža paraugs (95% ticamības intervāls) 42 klīnisko pētījumu metaanalīzē
Lielāks paaugstināts miokarda išēmijas risks tika novērots arī pacientiem, kuri saņēma AVANDIA un fona nitrātu terapiju. AVANDIA (N = 361) pret kontroli (N = 244) nitrātu lietotājiem izredžu koeficients bija 2,9 (95% TI 1,4, 5.9), kamēr lietotājiem, kas nesatur nitrātus (kopā apmēram 14 000 pacientu), izredžu koeficients bija 1,3 (95% TI 0,9, 1.7). Šis paaugstinātais risks atspoguļo 12 miokarda išēmisko notikumu atšķirību uz 100 pacienta gadiem (95% TI 3,3, 21,4). Lielākajai daļai nitrātu lietotāju bija konstatēta koronārā sirds slimība. Pacientiem ar zināmu koronāro sirds slimību, kuri netika ārstēti ar nitrātiem, AVANDIA, salīdzinot ar salīdzinošo terapiju, palielināts miokarda išēmisko notikumu risks netika pierādīts.
Miokarda išēmijas gadījumi lielos ilgtermiņa prospektīvos, randomizētos, kontrolētos AVANDIA pētījumos
Dati no 3 citiem lieliem, ilgtermiņa, prospektīviem, randomizētiem, kontrolētiem klīniskiem AVANDIA pētījumiem tika novērtēti atsevišķi no metaanalīzes. Šajos 3 pētījumos kopumā ir iesaistīti 14 067 pacienti (ārstēšanas grupas, kurās AVANDIA N = 6 311, salīdzināšanas līdzeklis) grupas N = 7 756), ar AVANDIA apstarošanu pacienta gada laikā - 21 803 pacienta gadi un 25 998 pacienta gadi salīdzinātājs. Pārbaudes ilgums katrā pētījumā pārsniedza 3 gadus. ADOPT (Diabēta iznākuma progresa pētījums) bija 4–6 gadus ilgs randomizēts, aktīvi kontrolēts pētījums nesen diagnosticētiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kas nebija saistīti ar zāļu terapiju.
Tas bija efektivitātes un vispārējās drošības izmēģinājums, kura mērķis bija pārbaudīt
AVANDIA kā monoterapija (N = 1,456) glikēmijas kontrolei 2. tipa diabēta gadījumā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu monoterapijas salīdzinošām grupām (N = 1,441) un metformīna monoterapiju (N = 1,454). DREAM (Diabēta samazināšanas novērtējums ar Rosiglitazone un Ramipril Medikaments, publicēts ziņojums2) bija 3.-3. 5 gadu randomizēts, placebo kontrolēts pētījums pacientiem ar pavājinātu glikozes toleranci un / vai pavājinātu tukšā dūšā glikoze. Tam bija 2x2 faktoriāla shēma, kas paredzēta AVANDIA un atsevišķi ramiprila (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitora [ACEI]) ietekmes novērtēšanai progresējot atklātam diabētam. DREAM gadījumā 2635 pacienti bija ārstēšanas grupās, kas satur AVANDIA, un 2634 pacienti bija ārstēšanas grupās, kurās nebija AVANDIA AVANDIA.Interminālie rezultāti ir publicēti 3 attiecībā uz RECORD (Rosiglitazons novērtēts sirds iznākumam un glikēmijas regulēšanai Diabēts), notiekošs atklāts 6 gadu kardiovaskulāru iznākumu pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ar vidējo ārstēšanu ilgums 3,75 gadi. RECORD ietver pacientus, kuriem metformīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu monoterapija nav bijusi veiksmīga; tie, kuriem metformīna lietošana nav bijusi veiksmīga, tiek randomizēti, lai saņemtu vai nu papildinājumu AVANDIA, vai papildinošu sulfonilurīnvielu, un tie, kuriem nav izdevies sulfonilurīnvielas atvasinājums, tiek randomizēti, lai saņemtu vai nu papildinājumu AVANDIA, vai papildinājumu metformīns. RECORD kopā 2220 pacienti saņem AVANDIA papildinājumu, un 2227 pacienti izmanto vienu no papildprogrammām, kas nesatur AVANDIA.
Šajos 3 pētījumos analīzes tika veiktas, izmantojot galveno nelabvēlīgo kardiovaskulāro notikumu (miokarda infarkts, sirds un asinsvadu nāve vai insults) kopumu, turpmāk sauktu par MACE. Šis galapunkts atšķīrās no metaanalīzes “plašā miokarda išēmisko notikumu galapunkta, no kuriem vairāk nekā puse bija stenokardija. Miokarda infarkts ietvēra nolemtu letālu un nefatālu miokarda infarktu plus pēkšņu nāvi. Kā parādīts 2. attēlā, 3 parametru (MACE, MI un kopējā mirstība) rezultāti statistiski ticami neatšķīrās starp AVANDIA un salīdzināmajiem.
Sākotnējās DREAM pētījuma analīzēs kardiovaskulāru notikumu biežums bija lielāks tiem cilvēkiem, kuri saņēma AVANDIA kombinācijā ar ramiprilu, nekā starp pacientiem, kuri saņēma ramiprilu atsevišķi, kā parādīts 2. attēls. Šis atradums neapstiprinājās ADOPT un RECORD (aktīvi kontrolētos pētījumos ar diabētu), kuros attiecīgi 30% un 40% pacientu ziņoja par AKE inhibitoru lietošanu sākotnējā līmenī.
Kopumā pieejamie dati par miokarda išēmijas risku nav pārliecinoši. Galīgi secinājumi par šo risku gaida atbilstoši izstrādāta kardiovaskulārā iznākuma pētījumu pabeigšanu.
Nav veikti klīniski pētījumi, kas pārliecinoši pierādītu makrovaskulāro risku mazināšanos, lietojot AVANDIA vai citas perorālās pretdiabēta zāles.
Sastrēguma sirds mazspēja un miokarda išēmija AVANDIA un vienlaikus ar insulīnu ievadīšanas laikā
Pētījumos, kuros AVANDIA tika pievienots insulīnam, AVANDIA palielināja sastrēguma sirds mazspējas un miokarda išēmijas risku. (Skatīt 2. tabulu.)
AVANDIA un insulīna lietošana vienlaikus nav ieteicama. [Skatīt Indikācijas un lietošana un BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI.]
Piecos, 26 nedēļu, kontrolētos, randomizētos, dubultmaskētos pētījumos, kas tika iekļauti metaanalīzē [sk BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI] pacienti ar 2. tipa cukura diabētu tika randomizēti AVANDIA un insulīna (N = 867) vai insulīna (N = 663) vienlaicīgai ievadīšanai. Šajos 5 pētījumos AVANDIA tika pievienots insulīnam. Šajos pētījumos tika iekļauti pacienti ar ilgstošu diabētu (vidējais ilgums 12 gadi) un ar lielu iepriekšējo izplatību medicīniski stāvokļi, ieskaitot perifēro neiropātiju, retinopātiju, sirds išēmisko slimību, asinsvadu slimības un sastrēguma sirdi neveiksme. Kopējais pacientu skaits ar sastrēguma sirds mazspēju AVANDIA plus insulīna un insulīna grupās bija attiecīgi 21 (2,4%) un 7 (1,1%). Kopējais pacientu skaits ar iespējamu miokarda išēmiju AVANDIA plus insulīna un insulīna grupās bija attiecīgi 24 (2,8%) un 9 (1,4%) (VAI 2,1 [95% TI 0,9, 5,1]). Lai gan sastrēguma sirds mazspējas un miokarda išēmijas gadījumu skaits pētītajos gadījumos bija zems populācijā, notikumu biežums konstanti bija 2 reizes vai lielāks, vienlaikus lietojot AVANDIA un insulīns. Šie kardiovaskulārie notikumi tika novēroti, lietojot gan AVANDIA 4 mg, gan 8 mg dienā. (Skatīt 2. tabulu.)
2. tabula. Kardiovaskulāru notikumu rašanās 5 kontrolētos AVANDIA izmēģinājumu papildinājumos ar iedibinātu ārstēšanu ar insulīnu
| Pasākums * | AVANDIA + insulīns (n = 867) n (%) |
Insulīns (n = 663) n (%) |
| Sastrēguma sirds mazspēja | 21 (2.4%) | 7 (1.1%) |
| Miokarda išēmija | 24 (2.8%) | 9 (1.4%) |
| Sirds un asinsvadu nāves, miokarda infarkta vai insulta kompozīcija | 10 (1.2%) | 5 (0.8%) |
| Insults | 5 (0.6%) | 4 (0.6%) |
| Miokarda infarkts | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| Sirds un asinsvadu sistēmas nāve | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| Visi nāves gadījumi | 6 (0.7%) | 1 (0.2%) |
| * Pasākumi nav ekskluzīvi; t.i., pacients ar kardiovaskulāru nāvi miokarda infarkta dēļ tiktu ieskaitīts 4 notikumu kategorijās (miokarda išēmija; sirds un asinsvadu sistēmas nāve, miokarda infarkts vai insults; miokarda infarkts; sirds un asinsvadu nāve). |
Sestajā, 24 nedēļu kontrolētā, randomizētā, dubultmaskētā AVANDIA un insulīna vienlaicīgas lietošanas pētījumā AVANDAMET® tika pievienots insulīns. (rosiglitazona maleāts un metformīna HCl) (n = 161) un, salīdzinot ar insulīnu plus placebo (n = 158), pēc vienreizējas aklas 8 nedēļu ilgas ievadīšanas ar AVANDAMET. Pacienti ar tūsku, kuriem nepieciešama farmakoloģiska terapija, kā arī pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju tika izslēgti sākotnēji un sākuma periodā.
Grupā, kas saņēma AVANDAMET plus insulīnu, bija viens miokarda išēmisks notikums un viena pēkšņa nāve. Insulīna grupā netika novērota miokarda išēmija, un nevienā no ārstēšanas grupām netika ziņots par sastrēguma sirds mazspēju.
Tūska
AVANDIA jālieto piesardzīgi pacientiem ar tūsku. Klīniskajā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kuri 8 nedēļas saņēma 8 mg AVANDIA vienreiz dienā, vidēji plazmas tilpuma palielināšanās bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar placebo.
Tā kā tiazolidīndioni, ieskaitot rosiglitazonu, var izraisīt šķidruma aizturi, kas var saasināt vai izraisīt sastrēguma sirds mazspēju, AVANDIA jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds risku neveiksme. Pacienti jānovēro, vai nav sirds mazspējas pazīmju un simptomu [skatīt BOXED BRĪDINĀJUMS, BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI ].
Kontrolētos klīniskos pētījumos ar pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ziņoja par vieglu vai mērenu edēmu pacientiem, kuri ārstēti ar AVANDIA, un tie var būt atkarīgi no devas. Pacientiem ar pastāvīgu edēmu, visticamāk, bija nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar tūsku, ja viņi sāka kombinētu terapiju ar insulīnu un AVANDIA [skatīt NEVĒLAMĀS REAKCIJAS].
Svara pieaugums
Ar devu saistīts svara pieaugums tika novērots, lietojot tikai AVANDIA un kombinācijā ar citiem hipoglikēmiskiem līdzekļiem (3. tabula). Svara pieauguma mehānisms nav skaidrs, bet, iespējams, tas saistīts ar šķidruma aizturi un tauku uzkrāšanos.
Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par neparasti strauju svara pieaugumu un ķermeņa masas palielināšanos, kas pārsniedz klīniskajos pētījumos novēroto. Pacientiem, kuriem novēro šādu pieaugumu, jānovērtē šķidruma uzkrāšanās un ar daudzumu saistīti notikumi, piemēram, pārmērīga edēma un sastrēguma sirds mazspēja [skatīt BOXED BRĪDINĀJUMS].
3. tabula. Svara izmaiņas (kg), salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, klīnisko pētījumu laikā
| Monoterapija | Ilgums | Kontroles grupa | AVANDIJA 4 mg Mediāna (25., 75 procentile) |
AVANDIJA 8 mg Mediāna (25., 75 procentile) |
|
| Mediāna (25., 75 procentile) | |||||
| 26 nedēļas | placebo | -0.9 (-2.8, 0.9) n = 210 |
1.0 (-0.9, 3.6) n = 436 |
3.1 (1.1, 5.8) n = 439 |
|
| 52 nedēļas | sulfonilurīnviela | 2.0 (0, 4.0) n = 173 |
2.0 (-0.6, 4.0) n = 150 |
2.6 (0, 5.3) n = 157 |
|
| Kombinētā terapija | |||||
| Sulfonilurīnviela | 24-26 nedēļas | sulfonilurīnviela | 0 (-1.0, 1.3) n = 1,155 |
2.2 (0.5, 4.0) n = 613 |
3.5 (1.4, 5.9) n = 841 |
| Metformīns | 26 nedēļas | metformīns | -1.4 (-3.2, 0.2) n = 175 |
0.8 (-1.0, 2.6) n = 100 |
2.1 (0, 4.3) n = 184 |
| Insulīns | 26 nedēļas | insulīns | 0.9 (-0.5, 2.7) n = 162 |
4.1 (1.4, 6.3) n = 164 |
5.4 (3.4, 7.3) n = 150 |
| Sulfonilurīnviela + metformīns | 26 nedēļas | sulfonilurīnviela + metformīns | 0.2 (-1.2, 1.6) n = 272 |
2.5 (0.8, 4.6) n = 275 |
4.5 (2.4, 7.3) n = 276 |
4 līdz 6 gadu ilgā monoterapijas, salīdzinošā pētījumā (ADOPT) pacientiem, kuriem nesen diagnosticēts 2. tipa cukura diabēts un kuri iepriekš nebija ārstēti ar antidiabēta līdzekļiem [skatīt Klīniskā izpētes], vidējās svara izmaiņas (25%)th, 75th procentīļi) no sākotnējā stāvokļa 4 gadu laikā bija 3,5 kg (0,0, 8,1) AVANDIA, 2,0 kg (-1,0, 4,8) glicerīdam un -2,4 kg (-5,4, 0,5) metformīnam.
24 nedēļu ilgā pētījumā ar pediatriskiem pacientiem no 10 līdz 17 gadiem, kuri tika ārstēti ar AVANDIA 4 līdz 8 mg dienā, vidējais svara pieaugums bija 2,8 kg (25th, 75th procentiļi: 0,0, 5,8).
Ietekme uz aknām
Aknu enzīmi jāmēra pirms AVANDIA terapijas uzsākšanas visiem pacientiem un periodiski pēc tam - pēc veselības aprūpes speciālista klīniskā sprieduma. Ārstēšanu ar AVANDIA nedrīkst uzsākt pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni sākotnējā līmenī (ALAT> 2,5x virs normas robežas). Pacienti ar sākotnēji nedaudz paaugstinātu aknu enzīmu līmeni (ALAT līmenis â ‰ ¤ 2,5X virs normas robežas) vai AVANDIA terapijas laikā jānovērtē aknu enzīma cēlonis pacēlums. Sākot vai turpinot AVANDIA terapiju pacientiem ar nelielu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, jārīkojas piesardzīgi un ietver ciešu klīnisku uzraudzību, ieskaitot aknu enzīmu kontroli, lai noteiktu, vai aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās izzūd vai pasliktināt. Ja pacientiem, kuri ārstējas ar AVANDIA, ALAT līmenis paaugstinās līdz> 3x virs normas augšējās robežas, pēc iespējas ātrāk jāpārbauda aknu enzīmu līmenis. Ja ALAT līmenis saglabājas> 3x virs normas augšējās robežas, terapija ar AVANDIA jāpārtrauc.
Ja kādam pacientam rodas simptomi, kas norāda uz aknu disfunkciju, kas var ietvert neizskaidrojamu nelabumu, vemšanu, sāpes vēderā, nogurumu, anoreksiju un / vai tumšu urīnu, jāpārbauda aknu enzīmi. Lēmums par pacienta ārstēšanas turpināšanu ar AVANDIA jāpamatojas uz klīnisku spriedumu līdz laboratorijas novērtējumiem. Ja tiek novērota dzelte, zāļu terapija jāpārtrauc. [Skatīt NEVĒLAMĀS REAKCIJAS.]
Makulārā tūska
Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par makulas tūsku dažiem diabēta pacientiem, kuri lietoja AVANDIA vai citu tiazolidīndionu. Dažiem pacientiem bija neskaidra redze vai samazināta redzes asums, bet dažiem pacientiem, iespējams, tika diagnosticēta regulāra oftalmoloģiska izmeklēšana. Laikā, kad tika diagnosticēta makulas tūska, lielākajai daļai pacientu bija perifēra edēma. Dažiem pacientiem maialas edēma uzlabojās pēc tiazolidīndiona lietošanas pārtraukšanas. Saskaņā ar Amerikas Diabēta asociācijas aprūpes standartiem pacientiem ar cukura diabētu regulāri jāveic oftalmologa acu eksāmeni. Turklāt jebkurš diabēta slimnieks, kurš ziņo par jebkāda veida redzes simptomiem, nekavējoties jānosūta pie oftalmologa neatkarīgi no pacienta medikamentiem vai citiem fizikāliem atklājumiem. [Skatīt NEVĒLAMĀS REAKCIJAS.]
Lūzumi
Nesen 4–6 gadus ilgā salīdzinošā pētījumā (ADOPT) glikēmijas kontrolei ar monoterapiju pacientiem, kas iepriekš nebija lietojuši zāles diagnosticētam ar 2. tipa cukura diabētu, sievietēm, kuras lietoja, tika novērots palielināts kaulu lūzumu biežums AVANDIJA. 4 līdz 6 gadu periodā kaulu lūzumu biežums sievietēm bija 9,3% (60/645) AVANDIA, salīdzinot ar 3,5% (21/605) glikurīdam un 5,1% (30/590) metformīnam. Šis biežums palielinājās pēc pirmā ārstēšanas gada un saglabājās pētījuma laikā. Lielākā daļa lūzumu sievietēm, kuras saņēma AVANDIA, notika augšdelmā, rokā un kājā. Šīs lūzuma vietas atšķiras no tām, kuras parasti saistītas ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā (piemēram, gūžas vai mugurkaula). Ar AVANDIA ārstētiem vīriešiem lūzumu skaita palielināšanās netika novērota. Rūpējoties par pacientiem, īpaši sievietēm, kuras ārstē ar, jāapsver lūzumu risks AVANDIA, un uzmanība, kas pievērsta kaulu veselības novērtēšanai un uzturēšanai saskaņā ar pašreizējiem aprūpi.
Hematoloģiskie efekti
Vidējā hemoglobīna un hematokrīta līmeņa pazemināšanās notika ar devu saistītā veidā pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar AVANDIA [skatīt NEVĒLAMĀS REAKCIJAS]. Novērotās izmaiņas var būt saistītas ar palielinātu plazmas daudzumu, kas novērots, ārstējot ar AVANDIA.
Diabēts un glikozes līmeņa kontrole asinīs
Pacientiem, kuri saņem AVANDIA kombinācijā ar citiem hipoglikēmijas līdzekļiem, var būt hipoglikēmijas risks, un var būt nepieciešams samazināt vienlaikus lietoto līdzekļu devu.
Periodiski tukšā dūšā glikozes un HbA1c mērījumi tukšā dūšā jāveic, lai uzraudzītu terapeitisko reakciju.
Ovulācija
Ārstēšana ar AVANDIA, tāpat kā citi tiazolidīndioni, dažām sievietēm pirmsmenopauzes periodā var izraisīt ovulāciju. Tā rezultātā šiem pacientiem AVANDIA lietošanas laikā var būt paaugstināts grūtniecības risks [skatīt Lietošana īpašās populācijās]. Tādēļ sievietēm pirmsmenopauzes periodā ieteicams ieteikt atbilstošu kontracepcijas metodi. Šī iespējamā ietekme nav īpaši pētīta klīniskajos pētījumos; tāpēc šīs parādīšanās biežums nav zināms.
Kaut arī preklīniskajos pētījumos tika novērota hormonālā nelīdzsvarotība [sk Neklīniskā toksikoloģija], šī atraduma klīniskā nozīme nav zināma. Ja rodas neparedzēta menstruālā disfunkcija, ir jāpārskata ieguvumi no AVANDIA terapijas turpināšanas.
tops
Nevēlamās reakcijas
Klīnisko pētījumu pieredze
Pieaugušais
Klīniskajos pētījumos AVANDIA tika ārstēti aptuveni 9 900 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu.
AVANDIA īstermiņa izmēģinājumi kā monoterapija un kombinācijā ar citiem hipoglikēmiskiem līdzekļiem
Nevēlamo blakusparādību biežums un veidi, par kuriem ziņots AVANDIA monoterapijas īstermiņa klīniskajos pētījumos, ir parādīti 4. tabulā.
4. tabula. Nevēlamās blakusparādības (¥ ¥ 5% jebkurā ārstēšanas grupā), par kurām ziņojuši pacienti īslaicīgos * dubultaklā klīniskos pētījumos ar AVANDIA kā monoterapiju
| Vēlamais termiņš | AVANDIJA Monoterapija N = 2,526 % |
Placebo N = 601 % |
Metformīns N = 225 % |
Sulfonilurīnvielas atvasinājumi N = 626 % |
| Augšējo elpceļu infekcija | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
| Traumas | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
| Galvassāpes | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
| Muguras sāpes | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
| Hiperglikēmija | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
| Nogurums | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
| Sinusīts | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
| Caureja | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
| Hipoglikēmija | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
|
* Īstermiņa izmēģinājumi ilga no 8 nedēļām līdz 1 gadam. †Ietver pacientus, kuri saņem glicerīdu (N = 514), gliklazīdu (N = 91) vai glipizīdu (N = 21). |
Kopumā, lietojot AVANDIA, ziņots par blakusparādību veidiem, neņemot vērā cēloņsakarības kombinācijā ar sulfonilurīnvielu vai metformīnu bija līdzīgi kā monoterapijas laikā ar AVANDIJA.
Par anēmijas un tūskas gadījumiem mēdz ziņot biežāk, lietojot lielākas devas, un tie parasti bija viegli vai vidēji smagi un parasti neprasa terapijas pārtraukšanu ar AVANDIA.
Dubultaklos pētījumos anēmiju ziņoja 1,9% pacientu, kuri AVANDIA saņēma monoterapijā, salīdzinot ar 0,7% placebo, 0,6% sulfonilurīnvielas atvasinājumu un 2,2% ar metformīnu. Ziņojumi par anēmiju bija biežāki pacientiem, kuri tika ārstēti ar AVANDIA un metformīna kombināciju (7,1%), kā arī ar AVANDIA un sulfonilurīnviela plus metformīns (6,7%), salīdzinot ar monoterapiju ar AVANDIA vai kombinācijā ar sulfonilurīnvielu (2.3%). Zemāks hemoglobīna / hematokrīta līmenis pirms ārstēšanas pacientiem, kas iesaistīti metformīna kombinētajos klīniskajos pētījumos, varētu būt veicinājis augstāku anēmijas ziņošanas biežumu šajos pētījumos [skat. NEVĒLAMAS REAKCIJAS].
Klīniskajos pētījumos par tūsku ziņots 4,8% pacientu, kuri saņēma AVANDIA monoterapijā, salīdzinot ar 1,3% placebo, 1,0% ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un 2,2% ar metformīnu. Ziņots par tūskas pieaugumu AVANDIA 8 mg sulfonilurīnvielas atvasinājumu kombinācijās (12,4%), salīdzinot ar citām kombinācijām, izņemot insulīnu. Tūska tika novērota 14,7% pacientu, kuri saņēma AVANDIA insulīna kombinācijas pētījumos, salīdzinot ar 5,4% tikai ar insulīnu. Ziņojumi par sastrēguma sirds mazspējas sākšanos vai saasināšanos tika novēroti ar ātrumu 1% tikai insulīnam un 2% (4 mg) un 3% (8 mg) insulīnam kombinācijā ar AVANDIA [sk. BOXED BRĪDINĀJUMS un BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI].
Kontrolētos kombinētās terapijas pētījumos ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem tika ziņots par viegliem vai vidēji smagiem hipoglikēmijas simptomiem, kas, šķiet, atkarīgi no devas. Tikai daži pacienti tika atsaukti hipoglikēmijas dēļ (<1%), un dažas hipoglikēmijas epizodes tika uzskatītas par smagām (<1%). Hipoglikēmija bija biežākais nevēlamais notikums fiksētas devas insulīna kombinācijas pētījumos, lai gan daži pacienti atteicās no hipoglikēmijas (4 no 408 AVANDIA plus insulīna un 1 no 203 insulīna dēļ) vienatnē). Hipoglikēmijas biežums, ko apstiprina kapilārā glikozes koncentrācija asinīs 50 mg / dL, bija 6% tikai insulīnam un 12% (4 mg) un 14% (8 mg) insulīnam kombinācijā ar AVANDIA. [Skatīt BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI.]
AVANDIA ilgtermiņa izmēģinājums kā monoterapija
4 līdz 6 gadu pētījumā (ADOPT) salīdzināja AVANDIA (n = 1 456), glicurīda (n = 1 441) un metformīna (n = 1 454) lietošanu kā monoterapija pacientiem, kam nesen diagnosticēts 2. tipa cukura diabēts un kuri iepriekš nebija ārstēti ar antidiabēta līdzekļiem medikamenti. 5. tabulā parādītas blakusparādības, neņemot vērā cēloņsakarību; likmes tiek izteiktas uz 100 pacienta gadu (PY) iedarbību, lai ņemtu vērā atšķirības pētījuma zāļu iedarbībā 3 ārstēšanas grupās.
Lietojot ADOPT, lūzumi tika ziņoti lielākam skaitam sieviešu, kuras ārstētas ar AVANDIA (9,3%, 2,7 / 100 pacienta gadi), salīdzinot ar glicerīdu (3,5%, 1,3 / 100 pacienta gadi) vai metformīnu (5,1%, 1,5 / 100 pacienta gadi).
Lielākā daļa lūzumu sievietēm, kuras saņēma rosiglitazonu, tika novērotas augšdelmā, rokā un kājā. [Skatīt BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI.] Novērotais lūzumu biežums vīriešu kārtas pacientiem bija līdzīgs 3 ārstēšanas grupās.
5. tabula. Terapijas blakusparādības (¥ Events 5 notikumi / 100 pacienta gadi [PY]) jebkurā ārstēšanas grupā, par kurām ziņots AVANDIA klīniskajā pētījumā no 4 līdz 6 gadiem kā monoterapijas (ADOPT)
| AVANDIJA N = 1,456 PY = 4,954 |
Glyburide N = 1,441 PY = 4 244 |
Metformīns N = 1,454 PY = 4 906 |
|
| Nazofaringīts | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
| Muguras sāpes | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
| Artralģija | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
| Hipertensija | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
| Augšējo elpceļu infekcija | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
| Hipoglikēmija | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
| Caureja | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Pediatrijā
Avandia drošība tika novērtēta vienā, aktīvi kontrolētā pētījumā ar bērniem ar 2. tipa cukura diabētu, kurā 99 tika ārstēti ar Avandia un 101 tika ārstēti ar metformīnu. Visizplatītākās blakusparādības (> 10%), neņemot vērā cēloņsakarību gan Avandia, gan metformīnam, bija galvassāpes (17% pret 14%), nelabums (4% pret 11%), nazofaringīts (3% pret 12%) un caureja (1% pret 13%). Šajā pētījumā metformīna grupā tika ziņots par vienu diabētiskās ketoacidozes gadījumu. Turklāt rosiglitazona grupā bija 3 pacienti, kuriem FPG bija ≥ 300 mg / dL, 2+ ketonūrija un paaugstināta anjonu plaisa.
Laboratorijas anomālijas
Hematoloģiski
Vidējiem hemoglobīna un hematokrīta līmeņiem samazinājās pieaugušajiem ārstētiem pacientiem, kas atkarīgi no devas ar Avandia (vidējais samazinājums atsevišķos pētījumos pat par 1,0 g / dL hemoglobīna un pat par 3,3% hematokrīts). Izmaiņas galvenokārt notika pirmo 3 mēnešu laikā pēc Avandia terapijas uzsākšanas vai pēc Avandia devas palielināšanas. Pacientiem, kurus ārstēja ar Avandia un citu hipoglikēmisko līdzekļu kombināciju vai monoterapiju ar Avandia, samazināšanās laiks un apmērs bija līdzīgs. Pirms ārstēšanas terapijas hemoglobīna un hematokrīta līmenis bija zemāks metformīna kombinācijas pētījumos pacientiem, un tas, iespējams, veicināja augstāku anēmijas ziņošanas biežumu. Vienā pētījumā ar bērniem tika ziņots par hemoglobīna un hematokrīta līmeņa pazemināšanos (vidējais samazinājums attiecīgi par 0,29 g / dL un 0,95%). Nelieli hemoglobīna un hematokrīta līmeņa pazemināšanās novēroti arī bērniem, kuri ārstēti ar Avandia. Balto asins šūnu skaits nedaudz samazinājās arī pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avandia. Hematoloģisko parametru samazināšanās var būt saistīta ar palielinātu plazmas tilpumu, kas novērots, ārstējot ar Avandia.
Lipīdi
Pēc ārstēšanas ar Avandia pieaugušajiem novērotas lipīdu līmeņa serumā izmaiņas [skatīt Klīniskā farmakoloģija ]. Ziņots par nelielām seruma lipīdu parametru izmaiņām bērniem, kuri 24 nedēļas tika ārstēti ar Avandia.
Seruma transamināžu līmeņi
Iepriekš apstiprinātos klīniskajos pētījumos, iesaistot 4598 pacientus, kuri ārstēti ar Avandia (iedarbība uz 3600 pacienta gadiem), un ilgtermiņā no 4 līdz 6 gadu ilgā pētījumā ar 1 456 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avandia (4 954 pacienta gadi), nebija pierādījumu par zāļu izraisītu hepatotoksicitāte.
Iepriekš apstiprinātos kontrolētos pētījumos 0,2% pacientu, kuri tika ārstēti ar Avandia, ALAT līmenis bija paaugstināts> 3x virs normas augšējās robežas, salīdzinot ar 0,2% placebo un 0,5% aktīvo salīdzinājumu grupā. ALAT līmeņa paaugstināšanās pacientiem, kuri tika ārstēti ar Avandia, bija atgriezeniska. Hiperbilirubinēmija tika konstatēta 0,3% pacientu, kas ārstēti ar Avandia, salīdzinot ar 0,9% pacientu, kas ārstēti ar placebo, un 1% pacientu, kas ārstēti ar aktīviem salīdzināšanas līdzekļiem. Iepriekš apstiprinātos klīniskajos pētījumos nebija neviena idiosinkrātu zāļu reakcijas, kas izraisītu aknu mazspēju. [Skatīt Brīdinājumi un piesardzība]
4 līdz 6 gadu ADOPT pētījumā pacienti tika ārstēti ar Avandia (iedarbība 4 954 pacienta gados), glicurīds (4 244 pacienta gadi) vai metformīnam (4 906 pacienta gadu ekspozīcija) kā monoterapijai bija tāds pats ALAT līmeņa pieaugums līdz> 3X virs normas augšējās robežas (0,3 uz 100 pacienta gadiem) iedarbība).
Pēctirdzniecības pieredze
Papildus klīniskajos pētījumos ziņotajām blakusparādībām, lietojot Avandia pēc apstiprināšanas, tika identificēti turpmāk aprakstītie notikumi. Tā kā šie notikumi brīvprātīgi tiek ziņoti no nezināma lieluma populācijas, nav iespējams ticami novērtēt to biežumu vai vienmēr noteikt cēloņsakarību ar zāļu iedarbību.
Pacientiem, kuri saņem tiazolidīndiona terapiju, iespējamas nopietnas blakusparādības ar letālu iznākumu vai bez tā ziņots par apjoma palielināšanos (piemēram, sastrēguma sirds mazspēja, plaušu tūska un pleiras izsvīdumi) [skat Brīdinājums kastē un Brīdinājumi un piesardzība].
Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par hepatīta avandiju, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos līdz 3 vai vairāk reizēm normāla augšējā robeža un aknu mazspēja ar letālu iznākumu un bez tā, kaut arī cēloņsakarība tā nav bijusi nodibināta.
Retos gadījumos ziņots par izsitumiem, niezi, nātreni, angioneirotisko tūsku, anafilaktiskām reakcijām un Stīvensa-Džonsona sindromu.
Saņemti arī ziņojumi par jaunu diabētiskās makulas edēmas sākšanos vai pasliktināšanos ar samazinātu redzes asumu [sk Brīdinājumi un piesardzība].
tops
Mijiedarbība ar zālēm
CYP2C8 inhibitori un induktori
CYP2C8 inhibitors (piemēram, gemfibrozils) var palielināt rosiglitazona AUC, un CYP2C8 induktors (piemēram, rifampīns) var samazināt rosiglitazona AUC. Tādēļ, ja ārstēšanas laikā ar rosiglitazonu sāk vai pārtrauc CYP2C8 inhibitoru vai induktoru, atkarībā no klīniskās atbildes var būt vajadzīgas izmaiņas diabēta ārstēšanā. [Skatīt KLĪNISKĀ FARMAKOLOĢIJA.]
tops
Lietošana īpašās populācijās
Grūtniecība
C grūtniecības kategorija
Visu grūtniecību gadījumā pastāv iedzimtu defektu, zaudējumu vai citu nelabvēlīgu iznākumu risks neatkarīgi no zāļu iedarbības. Šis fona risks ir palielināts grūtniecībās, ko sarežģī hiperglikēmija, un to var samazināt ar labu metabolisma kontroli. Pacientiem ar cukura diabētu vai gestācijas diabēta vēsturi ir svarīgi uzturēt labu vielmaiņas kontroli pirms ieņemšanas un visā grūtniecības laikā. Šādiem pacientiem ir nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole. Lielākā daļa ekspertu iesaka grūtniecības laikā lietot monoterapiju ar insulīnu, lai glikozes līmenis asinīs būtu pēc iespējas tuvāk normālam.
Dati par cilvēkiem: Ir ziņots, ka rosiglitazons šķērso cilvēka placentu un ir nosakāms augļa audos. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma. Nav piemērotu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. AVANDIA nedrīkst lietot grūtniecības laikā.
Pētījumi ar dzīvniekiem: Grūtniecības sākuma periodā žurkām nebija ietekmes uz implantāciju vai embriju ar rosiglitazona terapiju, bet Ārstēšana vēlu grūsnības laikā bija saistīta ar augļa nāvi un augšanas aizkavēšanos gan žurkām, gan trušiem. Teratogenitāte netika novērota, lietojot devas līdz 3 mg / kg žurkām un 100 mg / kg trušiem (attiecīgi aptuveni 20 un 75 reizes lielākas nekā cilvēka AUC maksimālajā ieteicamajā cilvēka devā dienā). Rosiglitazons žurkām izraisīja placentas patoloģiju (3 mg / kg dienā). Žurku ārstēšana grūsnības laikā, izmantojot laktāciju, samazināja metiena lielumu, jaundzimušo dzīvotspēju un pēcdzemdību augšanu, pēc augšanas palēnināšanās bija atgriezeniska pēc pubertātes. Ietekme uz placentu, embriju / augli un pēcnācējiem deva bez iedarbības bija 0,2 mg / kg dienā žurkām un 15 mg / kg dienā trušiem. Šie līmeņi bez iedarbības ir aptuveni 4 reizes lielāki par cilvēka AUC, pārsniedzot maksimālo ieteicamo dienas devu cilvēkam. Rosiglitazons samazināja dzemdes implantāciju un dzīvu pēcnācēju skaitu, kad nepilngadīgas žurku mātītes ārstēja 40 mg / kg dienā no 27 dienu vecuma līdz dzimumbriedumam (aptuveni 68 reizes lielāks par cilvēka AUC maksimāli ieteicamajā dienā deva). Beziedarbības līmenis bija 2 mg / kg dienā (aptuveni 4 reizes pārsniedz cilvēka AUC maksimālajā ieteicamajā dienas devā). Nebija ietekmes uz izdzīvošanu vai augšanu pirms vai pēcdzemdību periodā.
Darbs un piegāde
Rosiglitazona ietekme uz dzemdībām un dzemdībām cilvēkiem nav zināma.
Barojošās mātes
Žurku pienā tika konstatēts ar narkotikām saistīts materiāls. Nav zināms, vai AVANDIA izdalās mātes pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā, AVANDIA nedrīkst ievadīt sievietēm, kas baro bērnu ar krūti.
Lietošana bērniem
Pēc placebo terapijas, ieskaitot konsultācijas par diētu, bērni ar 2. tipa cukura diabētu vecumā no 10 līdz 17 gadiem un ar sākotnējo vidējo ķermeņa masas indeksu (ĶMI) 33 kg / m, tika randomizēti ārstēšanai ar 2 mg AVANDIA divas reizes dienā (n = 99) vai ar 500 mg metformīna divas reizes dienā (n = 101) 24 nedēļu, dubultmaskētā klīniskajā pētījumā. tiesas process. Kā gaidīts, FPG samazinājās pacientiem, kuri nebija lietojuši diabēta medikamentus (n = 104), un palielinājās pacientiem, kuri iepriekšējās terapijas laikā (parasti metformīns) tika pārtraukti (n = 90), sākuma periodā. Pēc vismaz 8 ārstēšanas nedēļām 49% pacientu, kas ārstēti ar AVANDIA, un 55% pacientu, kas ārstēti ar metformīnu, deva tika dubultota, ja FPG> 126 mg / dL. Kopējā pacientu grupā, kas plāno ārstēt ārstēšanu, 24. nedēļā vidējās HbA1c izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,14% ar AVANDIA un -0,49% ar metformīnu. Šajā pētījumā nebija pietiekams pacientu skaits, lai statistiski noteiktu, vai tas ir
novērotā vidējā ārstēšanas ietekme bija līdzīga vai atšķirīga. Ārstēšanas efekti atšķīrās pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar antidiabēta līdzekļiem, un pacientiem, kas iepriekš tika ārstēti ar antidiabēta terapiju (6. tabula).
6. tabula. 24. nedēļa FPG un HbA1c izmaiņas bērniem, kuru sākotnējais HbA1c līmenis ir> 6,5%, salīdzinot ar sākotnējo novērojumu.
| Nāvi pacienti | Iepriekš ārstēti pacienti | |||
|
Metformīns N = 40 |
Rosiglitazons N = 45 |
Metformīns N = 43 |
Rosiglitazons N = 32 |
|
| FPG (mg / dL) | ||||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 170 | 165 | 221 | 205 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | -21 | -11 | -33 | -5 |
| Pielāgota ārstēšanas atšķirība * (rosiglitazons-metformīns) â € (95% TI) | 8 (-15, 30) |
21 (-9, 51) |
||
| % pacientu ar â ‰ ¥ 30 mg / dL samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 43% | 27% | 44% | 28% |
| HbA1c (%) | ||||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 8.3 | 8.2 | 8.8 | 8.5 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | -0.7 | -0.5 | -0.4 | 0.1 |
| Pielāgota ārstēšanas atšķirība * (rosiglitazons-metformīns) â € (95% TI) | 0.2 (-0.6, 0.9) |
0.5 (-0.2, 1.3) |
||
| % pacientu ar ¥ ¥ 0,7% samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 63% | 52% | 54% | 31% |
|
* Pārmaiņas no vidējā līmeņa ir vismazāko kvadrātu vidējie līdzekļi, pielāgojoties HbA1c sākotnējam stāvoklim, dzimumam un reģionam. †Pozitīvas starpības vērtības dod priekšroku metformīnam. |
Ārstēšanas atšķirības bija atkarīgas no sākotnējā ĶMI vai svara tā, ka AVANDIA un metformīna iedarbība smagākiem pacientiem bija daudz salīdzināmāka. Vidējais svara pieaugums bija 2,8 kg, lietojot rosiglitazonu, un 0,2 kg, lietojot metformīnu [skatīt BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI]. Piecdesmit četri procenti pacientu, kas ārstēti ar rosiglitazonu, un 32% pacientu, kas ārstēti ar metformīnu, ieguva gained â 2 kg, un 33% pacientu, kas ārstēti ar rosiglitazonu, un 7% pacientu, kas ārstēti ar metformīnu, ieguva kg 5 kg studēt.
Šajā pētījumā novērotās blakusparādības ir aprakstītas sadaļā Nevēlamās reakcijas).
3. attēls. Laika gaitā vidējā HbA1c koncentrācija AVANDIA un metformīna 24 nedēļu pētījumā bērniem - Narkotiku apakšgrupa
Geriatriska lietošana
Iedzīvotāju farmakokinētiskās analīzes rezultāti parādīja, ka vecums būtiski neietekmē rosiglitazona farmakokinētiku [sk. KLĪNISKĀ FARMAKOLOĢIJA]. Tādēļ gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo. Kontrolētos klīniskajos pētījumos netika novērotas vispārējas atšķirības drošībā un iedarbībā starp vecākiem (¥ ¥ years 65 gadi) un jaunākiem (<65 gadi) pacientiem.
tops
Pārdozēšana
Pieejami ierobežoti dati par pārdozēšanu cilvēkiem. Klīniskajos pētījumos ar brīvprātīgajiem AVANDIA tika ievadīts pa vienreizējām perorālām devām līdz 20 mg, un tas bija labi panesams. Pārdozēšanas gadījumā jāuzsāk atbilstoša balstterapija, ko nosaka pacienta klīniskais stāvoklis.
tops
Apraksts
AVANDIA (rosiglitazona maleāts) ir perorāls antidiabēta līdzeklis, kas galvenokārt darbojas, paaugstinot jutību pret insulīnu. AVANDIA uzlabo glikēmijas kontroli, vienlaikus samazinot cirkulējošā insulīna līmeni.
Rosiglitazona maleāts nav ķīmiski vai funkcionāli saistīts ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, biguanīdiem vai alfa-glikozidāzes inhibitoriem.
Ķīmiski rosiglitazona maleāts ir (±) -5 - [[4- [2- (metil-2-piridinilamino) etoksi] fenil] metil] -2,4-tiazolidīndions, (Z) -2-butēndioāts (1: 1) ar molekulmasu 473,52 (brīvā bāze 357,44). Molekulai ir viens hirālais centrs, un tā atrodas kā racetāts. Ātrās savstarpējas pārveidošanas dēļ enantiomēri funkcionāli nav atšķirami. Rosiglitazona maleāta strukturālā formula ir:
Molekulārā formula ir C18H19N3O3S-C4H4O4. Rosiglitazona maleāts ir balta vai gandrīz balta cieta viela ar kušanas temperatūras diapazonu no 122 līdz 123 ° C. Rosiglitazona maleāta pKa vērtības ir 6,8 un 6,1. Tas viegli šķīst etanolā un a buferēts ūdens šķīdums ar pH 2,3; šķīdība samazinās, palielinoties pH fizioloģiskajam diapazons.
Katra piecstūrveida apvalkotā TILTAB tablete iekšķīgai lietošanai satur rosiglitazona maleātu, kas līdzvērtīgs 2 mg, 4 mg vai 8 mg rosiglitazonam. Neaktīvās sastāvdaļas ir: hipromeloze 2910, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze, polietilēnglikols 3000, nātrija cietes glikolāts, titāna dioksīds, triacetīns un 1 vai vairāk no šiem: sintētiski sarkanie un dzeltenie dzelzs oksīdi un talka.
tops
Klīniskā farmakoloģija
Darbības mehānisms
Rosiglitazons, kas pieder pretdiabēta līdzekļu tiazolidīndionu klasei, uzlabo glikēmijas kontroli, uzlabojot jutību pret insulīnu. Rosiglitazons ir ļoti selektīvs un spēcīgs peroksisomu proliferatoru aktivēta gamma (PPARγ) agonists. Cilvēkiem PPAR receptori ir atrodami galvenajos insulīna darbības mērķa audos, piemēram, taukaudos, skeleta muskuļos un aknās. PPARγ kodolreceptoru aktivizēšana regulē uz insulīnu reaģējošu gēnu transkripciju, kas iesaistīti glikozes ražošanas, transportēšanas un lietošanas kontrolē. Bez tam uz PPARγ reaģējošie gēni piedalās arī taukskābju metabolisma regulēšanā.
Insulīna rezistence ir kopīga iezīme, kas raksturo 2. tipa diabēta patoģenēzi. Rosiglitazona pretdiabēta iedarbība ir pierādīta II tipa diabēta dzīvnieku modeļos hiperglikēmija un / vai traucēta glikozes tolerance ir mērķa rezistences pret insulīnu sekas audos. Rosiglitazons samazina glikozes koncentrāciju asinīs un samazina hiperinsulinēmiju pelēm ob / ob aptaukošanās gadījumā, peles db / db diabēta slimniekiem un tauku / tauku treknu Zucker žurkām.
Dzīvnieku modeļos tika pierādīts, ka rosiglitazona pretdiabēta aktivitāti ietekmē paaugstināta jutība pret insulīna darbību aknās, muskuļos un taukaudos. Farmakoloģiskie pētījumi ar dzīvnieku modeļiem liecina, ka rosiglitazons kavē aknu glikoneoģenēzi. Taukaudos palielinājās insulīna regulētā glikozes transportētāja GLUT-4 ekspresija. Rosiglitazons neizraisīja hipoglikēmiju 2. tipa diabēta dzīvnieku modeļos un / vai pavājinātu glikozes toleranci.
Farmakodinamika
AVANDIA klīniskajos pētījumos netika izslēgti pacienti ar lipīdu līmeņa traucējumiem.
Visos 26 nedēļu kontrolētos pētījumos ieteiktajā devu diapazonā AVANDIA monoterapijas veidā bija saistīta ar kopējā holesterīna, ZBL un ABL līmeņa paaugstināšanos un brīvo taukskābju līmeņa pazemināšanos. Šīs izmaiņas statistiski ticami atšķīrās no placebo vai glicurīda kontroles (7. tabula).
ZBL palielināšanās galvenokārt notika AVANDIA terapijas pirmajos 1 līdz 2 mēnešos, un visu pētījumu laikā ZBL līmenis saglabājās paaugstināts virs sākotnējā līmeņa. Turpretī ABL laika gaitā turpināja pieaugt. Tā rezultātā ZBL / ABL attiecība sasniedza maksimumu pēc 2 terapijas mēnešiem, un pēc tam šķita, ka laika gaitā tā samazinās. Tā kā lipīdi mainās īslaicīgi, 52 nedēļu ilgais glicurīda kontrolētais pētījums ir vispiemērotākais, lai novērtētu ilgtermiņa ietekmi uz lipīdiem. Sākotnēji, 26. nedēļā un 52. nedēļā, vidējās ZBL / ABL attiecības bija attiecīgi 3,1, 3,2 un 3,0 AVANDIA 4 mg divas reizes dienā. Atbilstošās glicurīda vērtības bija 3,2, 3,1 un 2,9. Atšķirības starp AVANDIA un glicerīdu 52. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli bija statistiski nozīmīgas.
ZBL un ABL izmaiņas pēc terapijas ar AVANDIA kombinācijā ar citiem hipoglikēmiskiem līdzekļiem parasti bija līdzīgas tām, kādas novēroja AVANDIA monoterapijas laikā.
Triglicerīdu līmeņa izmaiņas AVANDIA terapijas laikā bija dažādas un parasti statistiski neatšķīrās no placebo vai glicurīda kontroles.
7. tabula. Kopsavilkums par vidējām lipīdu līmeņa izmaiņām 26 nedēļu placebo un 52 nedēļu glicurīda kontrolētos monoterapijas pētījumos
| Placebo kontrolēto pētījumu 26. nedēļa | Glyburide kontrolētā pētījuma 26. nedēļa un 52. nedēļa | ||||||
| Placebo | AVANDIJA | Glyburide titrēšana | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg dienā * | 8 mg dienā * | 26. darba diena | 52. darba diena | 26. darba diena | 52. darba diena | ||
| Brīvās taukskābes | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Sākumstāvoklis (vidējais)% | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | +0.2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| ZBL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Sākumstāvoklis (vidējais)% | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | +4.8% | +14.1% | +18.6% | -0.9% | -0.5% | +11.9% | +12.1% |
| ABL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Sākumstāvoklis (vidējais)% | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | +8.0% | +11.4% | +14.2% | +4.3% | +8.7% | +14.0% | +18.5% |
| * Vienreiz dienā un divas reizes dienā tika apvienotas dozēšanas grupas. |
Farmakokinētika
Rosiglitazona maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laukums zem līknes (AUC) terapeitisko devu diapazonā palielinās proporcionāli devai (8. tabula). Eliminācijas pusperiods ir 3 līdz 4 stundas un nav atkarīgs no devas.
8. tabula. Rosiglitazona vidējie (SD) farmakokinētiskie parametri pēc vienas perorālas devas (N = 32)
| Parametrs | 1 mg badošanās | 2 mg badošanās | 8 mg badošanās | 8 mg barības |
| AUC0-inf [ng-h / ml] |
358 (112) |
733 (184) |
2,971 (730) |
2,890 (795) |
| Cmax [ng / ml] |
76 (13) |
156 (42) |
598 (117) |
432 (92) |
| Pus dzīve [hr] |
3.16 (0.72) |
3.15 (0.39) |
3.37 (0.63) |
3.59 (0.70) |
| CL / F * [L / h] |
3.03 (0.87) |
2.89 (0.71) |
2.85 (0.69) |
2.97 (0.81) |
| * CL / F = klīniskais klīrenss. |
Absorbcija
Rosiglitazona absolūtā biopieejamība ir 99%. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek novērota apmēram stundu pēc dozēšanas. Rosiglitazona lietošana kopā ar uzturu nemainīja kopējo iedarbību (AUC), bet Cmax samazinājās par aptuveni 28% un Tmax aizkavējās (1,75 stundas). Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas; tāpēc AVANDIA var ievadīt neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izplatīšana
Balstoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, vidējais (CV%) roziglitazona perorālais izkliedes tilpums (Vss / F) ir aptuveni 17,6 (30%) litri. Apmēram 99,8% rosiglitazona saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu.
Vielmaiņa
Rosiglitazons tiek plaši metabolizēts, nemainītas zāles neizdalās ar urīnu. Galvenie metabolisma ceļi bija N-demetilēšana un hidroksilēšana, kam sekoja konjugācija ar sulfātu un glikuronskābi. Visi cirkulējošie metabolīti ir ievērojami mazāk spēcīgi nekā sākotnējie, un tāpēc nav paredzams, ka tie veicinās rosiglitazona insulīna sensibilizējošo darbību.
In vitro dati rāda, ka rosiglitazonu galvenokārt metabolizē citohroma P450 (CYP) izoenzīms 2C8, un CYP2C9 ir mazsvarīgs ceļš.
Izdalīšanās
Pēc perorālas vai intravenozas [14C] rosiglitazona maleāta ievadīšanas aptuveni 64% un 23% devas izdalījās attiecīgi ar urīnu un ar fekālijām. Ar [14C] saistītā materiāla eliminācijas pusperiods plazmā bija no 103 līdz 158 stundām.
Iedzīvotāju farmakokinētika pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu
Iedzīvotāju farmakokinētiskās analīzes no 3 lieliem klīniskiem pētījumiem, iekļaujot 642 vīriešus un 405 sievietes ar 2. tipa cukura diabētu (35 gadu vecumā) līdz 80 gadu vecumam) parādīja, ka rosiglitazona farmakokinētiku neietekmē vecums, rase, smēķēšana vai alkohols patēriņš. Tika pierādīts, ka gan perorālais klīrenss (CL / F), gan perorāls izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss / F) palielinās, palielinoties ķermeņa masai. Šajās analīzēs novērotajā svara diapazonā (no 50 līdz 150 kg) prognozēto CL / F un Vss / F vērtību diapazons mainījās attiecīgi par <1,7 reizes un <2,3 reizes.
Turklāt tika pierādīts, ka rosiglitazona CL / F ietekmē gan svars, gan dzimums, un tas ir zemāks (apmēram 15%) sievietēm.
Īpašās populācijas
Geriatric
Populācijas farmakokinētiskās analīzes rezultāti (n = 716 <65 gadi; n = 331 ¥ ¥ 65 gadi) parādīja, ka vecums būtiski neietekmē rosiglitazona farmakokinētiku.
Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti parādīja, ka vidējais roziglitazona perorālais klīrenss in sievietes (n = 405) bija par aptuveni 6% zemākas, salīdzinot ar vīriešiem, kuriem bija tāda pati ķermeņa masa (n = 642).
Monoterapijas veidā un kombinācijā ar metformīnu AVANDIA uzlaboja glikēmijas kontroli gan vīriešiem, gan sievietēm. Metformīna kombinācijas pētījumos tika pierādīta efektivitāte bez glikēmiskās atbildes atšķirībām dzimumos.
Monoterapijas pētījumos lielāka terapeitiskā reakcija tika novērota sievietēm; tomēr vairāk aptaukojušos pacientu dzimumu atšķirības nebija tik izteiktas. Konkrētam ķermeņa masas indeksam (ĶMI) sievietēm parasti ir lielāka tauku masa nekā vīriešiem. Tā kā molekulārais mērķis PPARγ ir izteikts taukaudos, šī atšķirīgā īpašība vismaz daļēji var būt saistīta ar lielāku reakciju uz AVANDIA sievietēm. Tā kā terapija ir jāpielāgo individuāli, devas pielāgošana nav nepieciešama, ņemot vērā tikai dzimumu.
Aknu darbības traucējumi
Nesaistīts roziglitazona perorālais klīrenss bija ievērojami zemāks pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aknu slimību (B / C klase pēc Child-Pugh) nekā veseliem cilvēkiem. Rezultātā nesaistītie Cmax un AUC0-inf tika palielināti attiecīgi 2 un 3 reizes. Rosiglitazona eliminācijas pusperiods bija aptuveni 2 stundas ilgāks pacientiem ar aknu slimībām, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem.
Terapiju ar AVANDIA nedrīkst uzsākt, ja pacientam ir klīniski pierādīti aktīvi aknu slimība vai paaugstināts transamināžu līmenis serumā (ALAT> 2,5 reizes virs normas robežas) sākotnējā līmenī [skat BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI].
Pediatrijā
Rosiglitazona farmakokinētiskie parametri pediatriskiem pacientiem tika noteikti, izmantojot populācijas farmakokinētisko analīzi, ar maz datiem no 96 pediatriski pacienti vienā bērnu klīniskajā pētījumā, iekļaujot 33 vīriešus un 63 sievietes vecumā no 10 līdz 17 gadiem (svars no 35 līdz 35 178,3 kg). Populācijas vidējais rosiglitazona CL / F un V / F bija attiecīgi 3,15 L / stundā un 13,5 L. Šīs CL / F un V / F aplēses atbilda tipiskām parametru aplēsēm no iepriekšējām pieaugušo populāciju analīzēm.
Nieru darbības traucējumi
Nav klīniski nozīmīgu atšķirību rosiglitazona farmakokinētikā pacientiem ar vieglu līdz smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar hemodialīzi, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību funkcija. Tādēļ šādiem pacientiem, kuri saņem AVANDIA, devas pielāgošana nav nepieciešama. Tā kā metformīns ir kontrindicēts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, metformīna lietošana vienlaikus ar AVANDIA ir kontrindicēta šiem pacientiem.
Sacensības
Populācijas farmakokinētiskās analīzes rezultāti, iekļaujot kaukāziešu, melnādainas un citas etniskās izcelsmes cilvēkus, liecina, ka rasei nav ietekmes uz rosiglitazona farmakokinētiku.
Narkotiku un zāļu mijiedarbība
Narkotikas, kas kavē, inducē vai tiek metabolizētas ar citohroma P450 palīdzību
In vitro zāļu metabolisma pētījumi liecina, ka rosiglitazons neinhibē nevienu no galvenajiem P450 enzīmiem klīniski nozīmīgā koncentrācijā. In vitro dati liecina, ka rosiglitazonu galvenokārt metabolizē CYP2C8 un mazākā mērā 2C9. Tika pierādīts, ka AVANDIA (4 mg divas reizes dienā) nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz nifedipīns un perorālie kontracepcijas līdzekļi (etinilestradiols un noretindrons), kas galvenokārt tiek metabolizēti Autors: CYP3A4.
Gemfibrozils
Vienlaicīga gemfibrozila (600 mg divas reizes dienā), CYP2C8 inhibitora, un rosiglitazona (4 mg vienu reizi) lietošana katru dienu) 7 dienas palielināja rosiglitazona AUC par 127%, salīdzinot ar rosiglitazona (4 mg vienreiz dienā) ievadīšanu. vienatnē. Ņemot vērā rosiglitazona iespējamās ar devu saistītās blakusparādības, ieviešot gemfibrozilu, var būt nepieciešama rosiglitazona devas samazināšana [skatīt Mijiedarbība ar narkotikām].
Rifampīns
Tiek ziņots, ka Rifampīna lietošana (600 mg vienreiz dienā), kas ir CYP2C8 induktors, 6 dienas samazina rosiglitazona AUC par 66%, salīdzinot ar tikai rosiglitazona (8 mg) ievadīšanu [sk. Mijiedarbība ar narkotikām].4
Glyburide
AVANDIA (2 mg divas reizes dienā), lietojot vienlaikus ar glicurīdu (3,75 līdz 10 mg / dienā) 7 dienas, nemainījās. vidējā līdzsvara stāvokļa 24 stundu glikozes koncentrācija plazmā diabēta pacientiem stabilizējās ar glicerīdu terapija. Atkārtotas AVANDIA devas (8 mg vienu reizi dienā) 8 dienas veseliem pieaugušiem kaukāziešu indivīdiem izraisīja glicerīda AUC un Cmax samazināšanos par aptuveni 30%. Japāņu pacientiem glikurīda AUC un Cmax nedaudz palielinājās pēc AVANDIA vienlaicīgas lietošanas.
Glimepirīds
Vienreizējas perorālas glimepirīda devas 14 veseliem pieaugušiem indivīdiem klīniski nozīmīgas ietekmes uz AVANDIA līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku neietekmēja. Nav klīniski nozīmīga glimepirīda AUC un C līmeņa pazemināšanāsmaks tika novērotas pēc atkārtotām AVANDIA devām (8 mg vienreiz dienā) 8 dienas veseliem pieaugušiem cilvēkiem.
Metformīns
Vienlaicīga AVANDIA (2 mg divas reizes dienā) un metformīna (500 mg divreiz dienā) lietošana veseliem cilvēkiem brīvprātīgie 4 dienas neietekmēja ne metformīna, ne arī farmakokinētiku līdzsvara stāvoklī rosiglitazons.
Akarboze
Vienlaicīgi lietojot akarbozi (100 mg trīs reizes dienā) veseliem brīvprātīgajiem 7 dienas, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz vienas AVANDIA iekšķīgas devas farmakokinētiku.
Digoksīns
Atkārtota AVANDIA (8 mg vienu reizi dienā) devu ievadīšana 14 dienas nemainīja digoksīna (0,375 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku līdzsvara stāvoklī veseliem brīvprātīgajiem.
Varfarīns
Atkārtota AVANDIA lietošana neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz varfarīna enantiomēru līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku.
Etanols
Vienreizēja mērena alkohola daudzuma lietošana nepalielināja akūtas hipoglikēmijas risku 2. tipa cukura diabēta pacientiem, kurus ārstēja ar AVANDIA.
Ranitidīns
Iepriekšēja ārstēšana ar ranitidīnu (150 mg divas reizes dienā 4 dienas) veseliem brīvprātīgajiem nemainīja ne atsevišķu perorālu, ne intravenozu roziglitazona devu farmakokinētiku.
Šie rezultāti liecina, ka perorālā rosiglitazona absorbcija netiek mainīta apstākļos, ko papildina kuņģa-zarnu trakta pH paaugstināšanās.
tops
Neklīniskā toksikoloģija
Kanceroģenēze, mutaģenēze, auglības pasliktināšanās
Kanceroģenēze:
Čārlza upes CD-1 pelēm tika veikts 2 gadu kancerogenitātes pētījums ar devām 0,4, 1,5 un 6 mg / kg / dienā diēta (lielākā deva, kas ekvivalenta aptuveni 12 reizes lielākam par cilvēka AUC pie maksimāli ieteicamās dienas devas cilvēkam) deva). Sprague-Dawley žurkām 2 gadus deva perorālu devu 0,05, 0,3 un 2 mg / kg dienā (augstākā devas ekvivalents) līdz apmēram 10 un 20 reizes lielākam par AUC cilvēkam ar maksimālo ieteicamo dienas devu žurku tēviņiem un mātītēm, attiecīgi).
Rosiglitazons nebija kancerogēns pelēm. Lietojot devas 1,5 mg / kg dienā (peles deva 1,5 reizes dienā (aptuveni 2 reizes pārsniedz cilvēka AUC), lietojot maksimālo ieteicamo dienas devu cilvēkam, palielinājās taukainas hiperplāzijas biežums. Žurkām ievērojami palielinājās labdabīgu taukaudu audzēju (lipomu) biežums. devās 0,3 mg / kg dienā (aptuveni 2 reizes pārsniedz AUC pēc cilvēka maksimālās ieteicamās dienas devas). Šīs proliferējošās izmaiņas abās sugās tiek apsvērtas sakarā ar pastāvīgu taukaudu farmakoloģisko pārmērīgu stimulēšanu.
Mutageneze:
Rosiglitazons nebija mutagēns vai klastogēns in vitro baktēriju testos gēnu mutācijai, in vitro hromosomu aberācijas tests cilvēka limfocītos, in vivo peles mikrokodolu tests un in vivo / in vitro žurku UDS pārbaude. In vitro peles limfomas testā metabolisma aktivācijas klātbūtnē nedaudz (aptuveni 2 reizes) palielinājās mutācija.
Auglības pasliktināšanās:
Rosiglitazons neietekmēja žurku tēviņu pārošanos vai auglību, lietojot līdz 40 mg / kg dienā (aptuveni 116 reizes lielāks par cilvēka AUC maksimālajā ieteicamajā cilvēka dienas devā). Rosiglitazons mainīja žurku mātīšu graujošo cikliskumu (2 mg / kg dienā) un samazinātu auglību (40 mg / kg dienā) saistībā ar zemāku progesterona un estradiola līmenis plazmā (aptuveni 20 un 200 reizes lielāks par cilvēka AUC pie maksimālās ieteicamās cilvēka dienas devas, attiecīgi). Lietojot 0,2 mg / kg dienā (šādas devas ir aptuveni trīs reizes lielākas nekā cilvēka AUC ar maksimālo ieteicamo dienas devu cilvēkam), šādas blakusparādības netika novērotas. Nepilngadīgām žurkām, kuras lietoja devu no 27 dienu vecuma līdz dzimumbriedumam (ar devu līdz 40 mg / kg dienā), neietekmēja tēviņu reproduktīvo spēju vai par izteiktu cikliskumu, pārošanās spēju vai grūtniecības biežumu sievietēm (aptuveni 68 reizes lielāks par cilvēka AUC dienā, kas ir maksimāli ieteicamais cilvēkam dienā) deva). Pērtiķiem rosiglitazons (0,6 un 4,6 mg / kg dienā; aptuveni 3 un 15 reizes lielāks par cilvēka AUC, lietojot attiecīgi maksimālo ieteicamo cilvēka dienas devu), samazināja folikulu fāzes palielināšanos estradiola serumā ar attiecīgi samazinātu luteinizējošā hormona pārspriegumu, zemāku luteālās fāzes progesterona līmeni un amenoreja. Šķiet, ka šo efektu mehānisms ir tieša olnīcu steroidoģenēzes kavēšana.
Dzīvnieku toksikoloģija
Sirds svars tika palielināts pelēm (3 mg / kg dienā), žurkām (5 mg / kg dienā) un suņiem (2 mg / kg dienā) ar rosiglitazonu. terapijas (attiecīgi aptuveni 5, 22 un 2 reizes vairāk nekā cilvēka AUC ar maksimālo ieteicamo cilvēka dienas devu). Ietekme mazuļu žurkām bija tāda pati kā pieaugušajiem. Morfometriskais mērījums parādīja, ka sirds kambaru audos ir hipertrofija, kuras cēlonis var būt palielināts sirds darbs plazmas tilpuma palielināšanās rezultātā.
tops
Klīniskie pētījumi
Monoterapija
Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar AVANDIA uzlaboja glikēmijas kontroli, ko mēra ar FPG un HbA1c, vienlaikus samazinot insulīnu un C-peptīdu. Pēcspēles glikoze un insulīns arī tika samazināti. Tas atbilst AVANDIA kā insulīna sensibilizatora darbības mehānismam.
Maksimālā ieteicamā dienas deva ir 8 mg. Devu diapazona pētījumi liecināja, ka, lietojot kopējo dienas devu 12 mg, papildu ieguvums netika iegūts.
Īstermiņa klīniskie pētījumi: Kopumā 2 235 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kuri iepriekš tika ārstēti tikai ar diētu vai antidiabēta līdzekļiem, tika ārstēti ar AVANDIA monoterapijas veidā 6 dubultaklos gadījumos pētījumi, kas ietvēra divus 26 nedēļu placebo kontrolētus pētījumus, vienu 52 nedēļu kontrolētu glicurīda pētījumu un 3 placebo kontrolētus devu diapazona pētījumus, kuru ilgums bija no 8 līdz 12 nedēļām. Iepriekšējie antidiabēta medikamenti tika atcelti, un pacienti pirms nejaušināšanas ievadīja placebo 2 līdz 4 nedēļu laikā.
Divi 26 nedēļu, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (n = 1401) ar nepietiekamu glikēmiju kontrole (vidējā sākotnējā FPG aptuveni 228 mg / dL [101 līdz 425 mg / dL] un vidējā sākotnējā HbA1c vērtība 8,9% [5,2% līdz 16,2%]) bija vadīts. Ārstēšana ar AVANDIA radīja statistiski nozīmīgus FPG un HbA1c uzlabojumus, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli un salīdzinājumā ar placebo. Dati no viena no šiem pētījumiem ir apkopoti 9. tabulā.
9. tabula: Glikēmiskie parametri 26 nedēļu placebo kontrolētā pētījumā
| Placebo N = 173 |
AVANDIJA | AVANDIJA | |||
| 4 mg vienu reizi dienā N = 180 |
2 mg divas reizes dienā N = 186 |
8 mg vienu reizi dienā N = 181 |
4 mg divas reizes dienā N = 187 |
||
| FPG (mg / dL) | |||||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 |
| Atšķirība no placebo (koriģētais vidējais) | - | -31* | -43* | -49* | -62* |
| % pacientu ar â ‰ ¥ 30 mg / dL samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% |
| HbA1c (%) | |||||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 |
| Atšķirība no placebo (koriģētais vidējais) | - | -0.8* | -0.9* | -1.1* | -1.5* |
| % pacientu ar ¥ ¥ 0,7% samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| * p <0,0001, salīdzinot ar placebo. |
Lietojot vienā un tajā pašā dienas devā, AVANDIA parasti bija daudz efektīvāks FPG un HbA1c samazināšanā, ja to lietoja dalītās devās divas reizes dienā, salīdzinot ar vienu reizi dienā. Tomēr HbA1c atšķirība starp 4 mg vienu reizi dienā un 2 mg divas reizes dienā nebija statistiski nozīmīga.
Ilgtermiņa klīniskie pētījumi
Ilgstoša efekta saglabāšanās tika vērtēta 52 nedēļu ilgā, dubultaklā, glicurīda kontrolētā pētījumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Pacienti 52 nedēļas tika nejaušināti ārstēti ar AVANDIA 2 mg divas reizes dienā (N = 195) vai AVANDIA 4 mg divas reizes dienā (N = 189) vai ar glicerīdu (N = 202). Pacientiem, kuri saņēma glicerīdu, sākotnējā deva bija 2,5 mg / dienā vai 5,0 mg / dienā. Pēc tam nākamo 12 nedēļu laikā deva tika titrēta ar soli 2,5 mg / dienā, līdz maksimālajai devai 15,0 mg / dienā, lai optimizētu glikēmijas kontroli. Pēc tam glicurīda devu uzturēja nemainīgu.
Glicerīda vidējā titrētā deva bija 7,5 mg. Visu ārstēšanu rezultātā tika panākts statistiski nozīmīgs glikēmijas kontroles uzlabojums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (4. attēls un 5. attēls). 52. nedēļas beigās FPG un HbA1c samazinājums no sākotnējā līmeņa bija -40,8 mg / dL un -0,53%, lietojot AVANDIA 4 mg divas reizes dienā; -25,4 mg / dL un -0,27%, lietojot AVANDIA 2 mg divas reizes dienā; un -30,0 mg / dL un -0,72% ar glicerīdu. HbA1c gadījumā atšķirība starp AVANDIA 4 mg divas reizes dienā un glicurīdu nebija statistiski nozīmīga 52. nedēļā. Sākotnējais FPG kritums ar glicurīdu bija lielāks nekā ar AVANDIA; tomēr laika gaitā šis efekts nebija tik izturīgs.
Glikēmijas kontroles uzlabošanās, kas novērota, lietojot AVANDIA 4 mg divas reizes dienā 26. nedēļā, tika saglabāta pētījuma 52. nedēļā.
4. attēls. Laika gaitā vidējā FPG 52 nedēļu pētījumā ar glikurīdu
5. attēls. Laika gaitā vidējā HbA1c koncentrācija 52 nedēļu pētījumā ar glikurīdu
Par hipoglikēmiju ziņots 12,1% ar glicerīdu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,5% (2 mg divas reizes dienā) un 1,6% (4 mg divas reizes dienā) pacientu, kuri ārstēti ar AVANDIA. Glikēmijas kontroles uzlabojumi bija saistīti ar vidējo svara pieaugumu 1,75 kg un 2,95 kg pacienti tika ārstēti ar attiecīgi 2 mg un 4 mg AVANDIA dienā, salīdzinot ar 1,9 kg ar glicerīdu ārstētiem pacientiem pacientiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar AVANDIA, tika sadalīti C-peptīdi, insulīns, pro-insulīns un pro-insulīna produkti ievērojami samazināts atkarībā no devas, salīdzinot ar apstrādātā glicerīda palielināšanos pacientiem.
Diabēta iznākuma progresēšanas pētījums (ADOPT) bija daudzcentru, dubultmaskēts, kontrolēts pētījums (N = 4 351), kas tika veikts 4 līdz 6 gadu laikā, lai salīdzinātu drošumu un efektivitāti AVANDIA, metformīna un glicurīda monoterapijas pacientiem, kuriem nesen diagnosticēts 2. tipa cukura diabēts (¤ 3 gadi), kuri nav pietiekami kontrolēti ar uzturu un vingrinājums. Vidējais pacienta vecums šajā pētījumā bija 57 gadi, un lielākajai daļai pacientu (83%) nebija zināmas sirds un asinsvadu slimības anamnēzē. Vidējais FPG un HbA1c sākotnējais līmenis bija attiecīgi 152 mg / dL un 7,4%. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu AVANDIA 4 mg vienu reizi dienā, 2,5 mg glicurīda vienu reizi dienā vai metformīnu 500 mg vienu reizi dienā, un devas tika titrēts līdz optimālai glikēmijas kontrolei, nepārsniedzot 4 mg divas reizes dienā AVANDIA, 7,5 mg divreiz dienā glicurīdam un 1000 mg divreiz dienā metformīns. Primārais efektivitātes rezultāts bija laiks secīgai FPG> 180 mg / dL pēc vismaz 6 ārstēšanas nedēļām, maksimāli pieļaujamā pētījuma zāļu deva vai laiks līdz nepietiekamai glikēmijas kontrolei, ko nosaka neatkarīgs lēmums komiteju.
Primārā efektivitātes rezultāta kumulatīvā sastopamība pēc 5 gadiem AVANDIA bija 15%, metformīna - 21% un 34%. ar glicurīdu (bīstamības attiecība 0,68 [95% TI 0,55, 0,85] pret metformīnu, HR 0,37 [95% TI 0,30, 0,45] pret glicerīdu).
Informācija par sirds un asinsvadu un blakusparādību gadījumiem (ieskaitot ietekmi uz ķermeņa svaru un kaulu lūzumu) no ADOPT AVANDIA, metformīna un glicerīda ir aprakstīta BRĪDINĀJUMI UN PIESARDZĪBAS PASĀKUMI un NEVĒLAMĀS REAKCIJAS, attiecīgi. Tāpat kā visu medikamentu gadījumā, efektivitātes rezultāti jāapsver kopā ar drošības informāciju, lai novērtētu potenciālo ieguvumu un risku atsevišķam pacientam.
Kombinācija ar metformīnu vai sulfonilurīnvielu
AVANDIA pievienošana metformīnam vai sulfonilurīnvielai ievērojami samazināja hiperglikēmiju, salīdzinot ar vienu no šiem līdzekļiem atsevišķi. Šie rezultāti saskan ar piedevu glikēmijas kontrolei, ja AVANDIA lieto kā kombinētu terapiju.
Kombinācija ar metformīnu
Kopumā 670 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu piedalījās divos 26 nedēļu randomizētos, dubultmaskētos, placebo / aktīvi kontrolēti pētījumi, kas izstrādāti, lai novērtētu AVANDIA efektivitāti kombinācijā ar metformīns. AVANDIA, lietojot vienu reizi dienā vai divas reizes dienā, pievienoja to pacientu terapijai, kuriem metformīna maksimālā deva (2,5 grami dienā) nebija pietiekami kontrolēta.
Vienā pētījumā pacienti bija nepietiekami kontrolēti ar metformīna 2,5 gramiem dienā (vidējais sākotnējais FPG 216 mg / dL un vidējais sākotnējais līmenis HbA1c 8,8%) pēc nejaušības principa saņēma 4 mg AVANDIA vienreiz dienā, 8 mg AVANDIA vienreiz dienā vai placebo papildus metformīns. Statistiski nozīmīgs FPG un HbA1c uzlabojums tika novērots pacientiem, kuri ārstēti ar metformīns un 4 mg AVANDIA vienreiz dienā un 8 mg AVANDIA vienreiz dienā, salīdzinot ar pacientiem, kuri turpināja lietot tikai metformīnu (10. tabula).
10. tabula. Glikēmiskie parametri AVANDIA Plus Metformīna 26 nedēļu kombinētajā pētījumā
| Metformīns N = 113 |
AVANDIJA 4 mg vienu reizi dienā + metformīns N = 116 |
AVANDIJA 8 mg vienreiz dienā + metformīns N = 110 |
|
| FPG (mg / dL) | |||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 214 | 215 | 220 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 6 | -33 | -48 |
| Atšķirība no tikai metformīna (koriģētais vidējais) | - | -40* | -53* |
| % pacientu ar â ‰ ¥ 30 mg / dL samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 20% | 45% | 61% |
| HbA1c (%) | |||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 8.6 | 8.9 | 8.9 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 0.5 | -0.6 | -0.8 |
| Atšķirība no tikai metformīna (koriģētais vidējais) | - | -1.0* | -1.2* |
| % pacientu ar ¥ ¥ 0,7% samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 11% | 45% | 52% |
| * p <0,0001, salīdzinot ar metformīnu. |
Otrajā 26 nedēļu pētījumā pacienti ar 2. tipa cukura diabētu nebija pietiekami kontrolēti ar metformīna 2,5 gramiem dienā un randomizēti, lai saņemtu AVANDIA 4 mg divas reizes dienā un metformīns (N = 105) uzrādīja statistiski nozīmīgu glikēmijas kontroles uzlabošanos ar FPG vidējo ārstēšanas efektu -56 mg / dL un HbA1c vidējo ārstēšanas efektu -0,8% salīdzinājumā ar metformīns vien. Metformīna un AVANDIA kombinācija izraisīja zemāku FPG un HbA1c līmeni nekā katrs līdzeklis atsevišķi.
Pacienti, kuri bija nepietiekami kontrolēti ar maksimālo metformīna devu (2,5 grami dienā) un kuri bija pārgāja uz monoterapiju ar AVANDIA, pierādīja glikēmijas kontroles zaudēšanu, par ko liecināja FPG palielināšanās un HbA1c. Šajā grupā tika novērots arī ZBL un VLDL pieaugums.
Kombinācija ar sulfonilurīnvielu
Desmit 24 līdz 26 nedēļu randomizētos, dubultmaskētos, placebo / aktīvi kontrolētos pētījumos un vienā piedalījās 3545 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu. 2 gadu dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums gados vecākiem pacientiem, kas paredzēts AVANDIA efektivitātes un drošības novērtēšanai kombinācijā ar sulfonilurīnviela. AVANDIA 2 mg, 4 mg vai 8 mg dienā tika ievadītas vienu reizi dienā (3 pētījumi) vai dalītās devās divreiz dienā (7 pētījumi) pacientiem, kuru nepietiekamu kontroli kontrolē ar submaksimālu vai maksimālu devu sulfonilurīnviela.
Šajos pētījumos AVANDIA 4 mg vai 8 mg dienā (lieto pa vienai vai divas reizes dienā dalītām devām) un a sulfonilurīnviela ievērojami samazināja FPG un HbA1c, salīdzinot ar placebo un sulfonilurīnvielu, vai turpinot sulfonilurīnviela. 11. tabulā parādīti apkopoti dati par 8 pētījumiem, kuros AVANDIA pievienots sulfonilurīnvielai tika salīdzināts ar placebo un sulfonilurīnvielu.
11. tabula. Glikēmiskie parametri AVANDIA Plus sulfonilurīnvielas atvasinājumu kombinētajos pētījumos no 24 līdz 26 nedēļām
| Divreiz dienā dalīta dozēšana (5 pētījumi) | Sulfonilurīnviela N = 397 |
AVANDIJA 2 mg divas reizes dienā + sulfonilurīnviela N = 497 |
Sulfonilurīnviela N = 248 |
AVANDIJA 4 mg divas reizes dienā + sulfonilurīnviela N = 346 |
| FPG (mg / dL) | ||||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 11 | -29 | 8 | -43 |
| Atšķirība no tikai sulfonilurīnvielas (koriģētais vidējais) | - | -42* | - | -53* |
| % pacientu ar â ‰ ¥ 30 mg / dL samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 17% | 49% | 15% | 61% |
| HbA1c (%) | ||||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 0.2 | -1.0 | 0.0 | -1.6 |
| Atšķirība no tikai sulfonilurīnvielas (koriģētais vidējais) | - | -1.1* | - | -1.4* |
| % pacientu ar ¥ ¥ 0,7% samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 21% | 60% | 23% | 75% |
| Vienreiz dienā dozēšana (3 pētījumi) | Sulfonilurīnviela N = 172 |
AVANDIJA 4 mg vienu reizi dienā + sulfonilurīnviela N = 172 |
Sulfonilurīnviela N = 173 |
AVANDIJA 8 mg vienu reizi dienā + sulfonilurīnviela N = 176 |
| FPG (mg / dL) | ||||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 17 | -25 | 17 | -43 |
| Atšķirība no tikai sulfonilurīnvielas (koriģētais vidējais) | - | -47* | - | -66* |
| % pacientu ar â ‰ ¥ 30 mg / dL samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 17% | 48% | 19% | 55% |
| HbA1c (%) | ||||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 0.4 | -0.5 | 0.1 | -1.2 |
| Atšķirība no tikai sulfonilurīnvielas (koriģētais vidējais) | - | -0.9* | - | -1.4* |
| % pacientu ar ¥ ¥ 0,7% samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 11% | 36% | 20% | 68% |
| * p <0,0001, salīdzinot tikai ar sulfonilurīnvielu. |
Vienā no 24 līdz 26 nedēļu pētījumiem tika iekļauti pacienti, kuri nebija pietiekami kontrolēti ar maksimālām glicurīda devām un katru dienu pārņēma 4 mg AVANDIA monoterapijas veidā; šajā grupā tika pierādīta glikēmijas kontroles zaudēšana, par ko liecina FPG un HbA1c palielināšanās.
Divgadīgā dubultaklā pētījumā gados vecākiem pacientiem (no 59 līdz 89 gadu vecumam), kuri saņēma pusi no maksimālās sulfonilurīnvielas atvasinājuma (glipizīds 10 mg divas reizes dienā), tika nejaušināti AVANDIA pievienošana (n = 115, 4 mg vienu reizi dienā līdz 8 mg pēc nepieciešamības) vai turpinot glipizīda titrēšanu (n = 110), maksimāli 20 mg divreiz katru dienu. Vidējais FPG un HbA1c sākotnējais līmenis bija attiecīgi 157 mg / dL un 7,72% AVANDIA plus glipizīda grupā un attiecīgi 159 mg / dL un 7,65% glipizīda augšupielādes titrēšanas grupā. Glikēmijas kontroles zaudēšana (FPG â ‰ ¥ 180 mg / dL) notika ievērojami zemākā pacientu skaitā (2%), kuri lietoja AVANDIA un glipizīdu, salīdzinot ar pacientiem, kuri paaugstināja glipizīda titru (28,7%). Apmēram 78% pacientu, kuri saņēma kombinēto terapiju, pabeidza 2 gadu terapiju, bet tikai 51% - glipizīda monoterapiju. Kombinētās terapijas ietekme uz FPG un HbA1c bija ilgstoša 2 gadu ilgā pētījuma periodā ar pacientiem sasniedzot vidējo rādītāju 132 mg / dL FPG un vidējo 6,98% attiecībā uz HbA1c, salīdzinot ar glipizīda izmaiņām roka.
Kombinācija ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu Metformīns
Divos 24 līdz 26 nedēļu ilgos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos, kas izstrādāti, lai novērtētu AVANDIA efektivitāti un drošību kombinācijā ar sulfonilurīnvielu un metformīnu, AVANDIA 4 mg vai 8 mg. dienā, tika ordinēts dalītās devās divreiz dienā, pacientiem, kuri bija nepietiekami kontrolēti, lietojot submaksimālās (10 mg) un maksimālās (20 mg) glikurīda devas un maksimālo metformīna devu (2 g / dienā). Statistiski nozīmīgs FPG un HbA1c uzlabojums tika novērots pacientiem, kurus ārstēja ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu kombinācijām plus metformīns un 4 mg AVANDIA un 8 mg AVANDIA, salīdzinot ar pacientiem, turpināja lietot sulfonilurīnvielu un metformīnu, kā parādīts tabulā. 12.
12. tabula. Glikēmiskie parametri AVANDIA Plus sulfonilurīnvielas atvasinājuma un metformīna 26 nedēļu kombinētajā pētījumā
| Sulfonilurīnviela + metformīns N = 273 |
AVANDIJA 2 mg divas reizes katru dienu + sulfonilurīnviela + metformīns N = 276 |
AVANDIJA 4 mg divas reizes dienā + sulfonilurīnviela + metformīns N = 277 |
|
| FPG (mg / dL) | |||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 189 | 190 | 192 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 14 | -19 | -40 |
| Atšķirība no sulfonilurīnvielas un metformīna (koriģētais vidējais) | - | -30* | -52* |
| % pacientu ar â ‰ ¥ 30 mg / dL samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Sākumstāvoklis (vidējais) | 8.7 | 8.6 | 8.7 |
| Pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (vidējais) | 0.2 | -0.4 | -0.9 |
| Atšķirība no sulfonilurīnvielas un metformīna (koriģētais vidējais) | - | -0.6* | -1.1* |
| % pacientu ar ¥ ¥ 0,7% samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni | 16% | 39% | 63% |
| * p <0,0001, salīdzinot ar placebo. |
tops
Atsauces
- Pārtikas un zāļu pārvaldes informatīvs dokuments. Endokrīno metabolisma zāļu un zāļu drošības un riska pārvaldības padomdevēju komiteju kopīgā sanāksme. 2007. gada jūlijs.
- DREAM izmēģinājuma izmeklētāji. Rosiglitazona ietekme uz diabēta biežumu ar pavājinātu glikozes toleranci vai pavājinātu glikozi tukšā dūšā: nejaušināta kontrole Lancet 2006;368:1096-1105.
- Mājas PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazona novērtējums par kardiovaskulārajiem rezultātiem - starpposma analīze. NEJM 2007; 357: 1-11.
- Park JY, Kim KA, Kang MH, et al. Rifampīna ietekme uz rosiglitazona farmakokinētiku veseliem cilvēkiem. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 157-162.
tops
Kā piegādāts / glabāšana un apstrāde
Katra piecstūrveida apvalkotā TILTAB tablete satur rosiglitazonu kā maleātu šādā veidā: 2 mg rozā, ar iespiestu SB vienā pusē un 2 otrā; 4 mg oranža, ar iespiestu SB vienā pusē un 4 otrā pusē; 8 mg sarkanbrūns, ar marķējumu SB vienā pusē un 8 otrā pusē.
- 2 mg pudeles pa 60: NDC 0029-3158-18
- 4 mg pudeles pa 30: NDC 0029-3159-13
- 4 mg pudeles ar 90: NDC 0029-3159-00
- 8 mg pudeles pa 30: NDC 0029-3160-13
- 8 mg pudeles ar 90: NDC 0029-3160-59
Uzglabāt 25 ° C (77 ° F) temperatūrā; ekskursijas no 15 līdz 30 C (59 līdz 86 F). Izdaliet cieši noslēgtā, gaismas izturīgā traukā.
pēdējo reizi atjaunināts 02/2008
Avandia, rosiglitazona maleāts, informācija par pacientiem (vienkāršā angļu valodā)
Sīkāka informācija par diabēta pazīmēm, simptomiem, cēloņiem, ārstēšanu
Informācija šajā monogrāfijā nav paredzēta visiem iespējamiem lietojumiem, norādījumiem, piesardzības pasākumiem, zāļu mijiedarbību vai nelabvēlīgu iedarbību. Šī informācija ir vispārināta un nav paredzēta kā īpaša medicīniska konsultācija. Ja jums ir jautājumi par lietotajām zālēm vai vēlaties uzzināt vairāk informācijas, sazinieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
atpakaļ uz:Pārlūkot visus medikamentus diabēta ārstēšanai
