Nuvigil: Pārmērīga miegainības ārstēšana (pilnīga zāļu izrakstīšanas informācija)
Zīmols: Nuvigil
Vispārīgais nosaukums: armodafinils
Nuvigil® (armodafinil) tabletes [C-IV]
Armodafinils ir zāles, kas veicina nomodu, kas ir pieejams kā Nuvigil, ko lieto miega apnojas, narkolepsijas vai maiņu darba miega traucējumu ārstēšanai. Lietošana, deva, blakusparādības.
Saturs:
Apraksts
Klīniskā farmakoloģija
Klīniskie pētījumi
Indikācijas un lietošana
Kontrindikācijas
Brīdinājumi
Piesardzības pasākumi
Nevēlamās reakcijas
Narkomānija un atkarība
Pārdozēšana
Devas un ievadīšana
Kā piegādāts
Nuvigil pacienta informācijas lapa (vienkāršā angļu valodā)
Apraksts
NUVIGIL® (armodafinils) ir nomodā veicinošs līdzeklis iekšķīgai lietošanai. Armodafinils ir modafinila R-enantiomērs, kas ir R- un S-enantiomēru maisījums. Armodafinila ķīmiskais nosaukums ir 2 - [(R) - (difenilmetil) sulfinil] acetamīds. Molekulārā formula ir C15H15NĒ2S un molekulmasa ir 273,35.
Ķīmiskā struktūra ir:
Armodafinils ir balts vai gandrīz balts, kristālisks pulveris, kas ļoti vāji šķīst ūdenī, vāji šķīst acetonā un šķīst metanolā. NUVIGIL tabletes satur 50, 150 vai 250 mg armodafinila un šādas neaktīvas sastāvdaļas: kroskarmelioze nātrijs, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze, povidons un preželatinizēts ciete.
tops
Klīniskā farmakoloģija
Darbības mehānisms un farmakoloģija
Precīzs (-i) mehānisms (-i), caur kuru (-iem) armodafinils (R-enantiomērs) vai modafinils (R- un S-enantiomēru maisījums) veicina nomoda stāvokli, nav zināms. Gan armodafinilam, gan modafinilam ir pierādītas līdzīgas farmakoloģiskās īpašības neklīniskajos pētījumos ar dzīvniekiem un in vitro, ciktāl tas pārbaudīts.
turpiniet stāstu zemāk
Farmakoloģiski nozīmīgās koncentrācijās armodafinils nesaista vai inhibē vairākus receptorus un fermentus, kas potenciāli ir nozīmīgi miega / nomoda regulēšana, ieskaitot serotonīna, dopamīna, adenozīna, galanīna, melatonīna, melanokortīna, orexin-1, orfanīna, PACAP vai benzodiazepīni vai GABA, serotonīna, norepinefrīna un holīna vai fosfodiesterāzes VI, COMT, GABA transamināzes un tirozīna transportētāji hidroksilāze. Modafinils neinhibē MAO-B vai II-IV fosfodiesterāžu aktivitāti.
Modafinila izraisīto nomodu var mazināt Î ± 1-adrenerģisko receptoru antagonists prazosīns; tomēr modafiniils ir neaktīvs citās in vitro pārbaudes sistēmās, par kurām zināms, ka tās reaģē uz Î-adrenerģiskiem agonistiem, piemēram, uz žurku vas deferens preparātu.
Armodafinils nav tiešas vai netiešas darbības dopamīna receptoru agonists. Tomēr in vitro gan armodafinils, gan modafinils saistās ar dopamīna transportētāju un kavē dopamīna atpakaļsaistīšanu. Modafinilam šī aktivitāte in vivo tika saistīta ar paaugstinātu ārpusšūnu dopamīna līmeni dažos dzīvnieku smadzeņu reģionos. Ģenētiski modificētām pelēm, kurām trūka dopamīna transportētāja (DAT), modafinilam trūka modināšanu veicinošas aktivitātes, kas liek domāt, ka šī aktivitāte bija atkarīga no DAT. Tomēr dopamīna receptoru antagonists haloperidols žurkām, atšķirībā no amfetamīna, modināja modafinila modināšanas efektu.
Turklāt alfa-metil-p-tirozīns, kas ir dopamīna sintēzes inhibitors, bloķē amfetamīna darbību, bet ne bloķē modafinila izraisīto lokomotoro aktivitāti.
Armodafinilam un modafinilam ir modināšanu veicinošas darbības, kas līdzīgas simpatomimētiskiem līdzekļiem, ieskaitot amfetamīnu. un metilfenidāts, kaut arī to farmakoloģiskais profils nav identisks simpatomimētisko līdzekļu profilam amīni. Papildus modināšanu veicinošajai iedarbībai un spējai palielināt dzīvnieku lokomotoro aktivitāti, modafinils ražo psihoaktīvie un eiforiskie efekti, garastāvokļa, uztveres, domāšanas un sajūtu izmaiņas, kas raksturīgas citiem CNS stimulantiem cilvēkiem. Modafinilam piemīt pastiprinošas īpašības, par ko liecina tā pašpārvalde pērtiķiem, kas iepriekš apmācīti pašam ievadīt kokaīnu; modafinils arī tika daļēji diskriminēts kā stimulantam līdzīgs.
Balstoties uz neklīniskiem pētījumiem, šķiet, ka divi galvenie modafinila vai armodafinila metabolīti - skābe un sulfons - neveicina pamata savienojumu CNS aktivizējošās īpašības.
Farmakokinētika
NUVIGIL aktīvā sastāvdaļa ir armodafinils, kas ir modafinila ilgstošāks enantiomērs. Pēc vienreizējas un vairāku perorālu devu ievadīšanas NUVIGIL demonstrē lineāru no laika neatkarīgu kinētiku. Sistēmiskās iedarbības palielināšanās ir proporcionāla devu diapazonā no 50 līdz 400 mg. 12 nedēļu ilgas dozēšanas laikā kinētika nemainījās. NUVIGIL šķietamais līdzsvara līmenis tika sasniegts 7 dienu laikā pēc zāļu ievadīšanas. Līdzsvara stāvoklī NUVIGIL sistēmiskā iedarbība ir 1,8 reizes lielāka par iedarbību, kas novērota pēc vienas devas saņemšanas. Tīra R-enantiomēra koncentrācijas laika profili pēc 50 mg NUVIGIL vai 100 mg PROVIGIL ievadīšanas® (modafiniils) ir gandrīz vai virsū.
Absorbcija
Pēc iekšķīgas lietošanas NUVIGIL viegli uzsūcas. Absolūtā perorālā biopieejamība netika noteikta armodafinila nešķīstības dēļ ūdenī, kas izslēdza intravenozu ievadīšanu. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 2 stundas tukšā dūšā. Uztura ietekme uz NUVIGIL kopējo bioloģisko pieejamību tiek uzskatīta par minimālu; tomēr laiks, lai sasniegtu maksimālo koncentrāciju (tmaks) barības stāvoklī var aizkavēties par aptuveni 2–4 stundām. Kopš kavēšanās tmaks ir saistīta arī ar paaugstinātu līmeni plazmā vēlāk, ēdiens var potenciāli ietekmēt NUVIGIL farmakoloģiskās iedarbības sākumu un laika gaitu.
Izplatīšana
NUVIGIL šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 42 litri. Nav pieejami specifiski dati par armodafinila saistīšanos ar olbaltumvielām. Tomēr modafinils mēreni saistās ar plazmas olbaltumvielām (aptuveni 60%), galvenokārt ar albumīnu. Tiek uzskatīts, ka NUVIGIL mijiedarbības potenciāls ar zālēm, kas lielā mērā saistīts ar olbaltumvielām.
Vielmaiņa
In vitro un in vivo dati rāda, ka armodafinilam tiek veikta hidrolītiska deamidācija, S-oksidācija un aromātiska gredzena hidroksilēšana, kam seko hidroksilēto produktu konjugācija ar glikuronīdu. Amīdu hidrolīze ir vissvarīgākais metabolisma ceļš, un nākamais svarīgs ir sulfona veidošanās ar citohroma P450 (CYP) 3A4 / 5 palīdzību. Pārējie oksidatīvie produkti tiek veidoti pārāk lēni in vitro, lai varētu identificēt atbildīgo enzīmu (-us). Tikai divi metabolīti sasniedz ievērojamu koncentrāciju plazmā (t.i., R-modafinilskābe un modafinilsulfons).
Īpaši dati par NUVIGIL izvietojumu nav pieejami. Tomēr modafiniils galvenokārt tiek eliminēts metabolisma ceļā, galvenokārt aknās, mazāk nekā 10% sākotnējā savienojuma izdalās ar urīnu. Kopumā 81% no ievadītās radioaktivitātes tika atgūti 11 dienu laikā pēc devas ievadīšanas, galvenokārt urīnā (80% pret 1,0% fekālijās).
Likvidēšana
Pēc perorālas NUVIGIL ievadīšanas armodafinilam ir acīmredzams monoeksponenciāls samazinājums no maksimālās koncentrācijas plazmā. Šķietamais termināls t ½ ir aptuveni 15 stundas. NUVIGIL perorālais klīrenss ir aptuveni 33 ml / min.
Narkotiku un zāļu mijiedarbība
Vairāku armodafinila metabolisma ceļu esamība, kā arī fakts, ka armodafinila metabolizēšanā visstraujāk notiek ar CYP nesaistīts ceļš, liecina, ka pastāv maza iespējamība, ka būtiska ietekme uz NUVIGIL farmakokinētisko profilu varētu būt saistīta ar vienlaicīgu CYP inhibīciju medikamenti.
In vitro dati parādīja, ka armodafinilam ir vāja induktīvā reakcija uz CYP1A2 un, iespējams, CYP3A aktivitātes ar koncentrāciju saistītā veidā un ka CYP2C19 aktivitāti atgriezeniski kavē armodafinila. Citas CYP aktivitātes, šķiet, neietekmēja armodafinils. In vitro pētījums parādīja, ka armodafinils ir P-glikoproteīna substrāts.
Hroniska NUVIGIL lietošana pa 250 mg samazināja midazolāma sistēmisko iedarbību par 32% un 17% pēc vienreizējas perorālas lietošanas (5). mg) un intravenozas (2 mg) devas, kas liecina, ka NUVIGIL ievadīšana mēreni inducē CYP3A aktivitāte. Narkotikām, kas ir CYP3A4 / 5 substrāti, piemēram, ciklosporīnam, var būt nepieciešama devas pielāgošana. (Skatīt Piesardzības pasākumi, Zāļu mijiedarbība).
Hroniska NUVIGIL lietošana pa 250 mg neietekmēja kofeīna (200 mg), kas ir zondes substrāts CYP1A2 aktivitātei, farmakokinētiku.
Vienlaicīga NUVIGIL 400 mg devas un omeprazola (40 mg) vienlaicīga lietošana palielināja sistēmisko līmeni omeprazola iedarbība aptuveni par 40%, kas norāda, ka armodafinils mēreni nomāc CYP2C19 aktivitāte. Narkotikām, kas ir CYP2C19 substrāti, var būt nepieciešama devas samazināšana. (Skatīt Piesardzības pasākumi, Zāļu mijiedarbība).
Dzimuma efekts
Iedzīvotāju farmakokinētiskā analīze neliecina par dzimuma ietekmi uz armodafinila farmakokinētiku.
Īpašās populācijas
Dati, kas raksturīgi armodafinilam īpašās populācijās, nav pieejami.
Vecuma efekts: Vienreizējas devas pētījumā, lietojot 200 mg 12 devu, novēroja nelielu modafinila klīrensa (CL / F) samazināšanos (~ 20%). subjekti ar vidējo vecumu 63 gadi (diapazonā no 53 līdz 72 gadiem), bet uzskatīja, ka izmaiņas nav klīniski nozīmīgs. Vairāku devu pētījumā (300 mg / dienā) 12 pacientiem ar vidējo vecumu 82 gadi (diapazonā no 67 līdz 87 gadiem) vidējais modafinila līmenis plazmā bija aptuveni divas reizes lielāks nekā vēsturiski iegūts atbilstošiem jaunākiem cilvēkiem priekšmeti. Sakarā ar iespējamo iedarbību, ko rada vairāku vienlaikus lietotu zāļu lietošana, ar kurām kopā bija lielākā daļa pacientu Ārstējot, acīmredzamās atšķirības modafinila farmakokinētikā nevar saistīt tikai ar novecošanās. Rezultāti liecina, ka gados vecākiem cilvēkiem var samazināties modafinila klīrenss (sk Devas un ievadīšana).
Sacensību efekts: Rases ietekme uz modafinila farmakokinētiku nav pētīta.
Nieru darbības traucējumi: Vienreizējas devas 200 mg modafinila pētījumā smaga hroniska nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss ≤ 20 ml / min) neizraisīja būtiski ietekmē modafinila farmakokinētiku, bet modafinila skābes iedarbība tika palielināta 9 reizes (skatīt Piesardzības pasākumi).
Aknu darbības traucējumi: modafinila farmakokinētika un metabolisms tika pārbaudīti pacientiem ar aknu cirozi (6 vīrieši un 3 sievietes). Trīs pacientiem bija B vai B + ciroze, bet 6 pacientiem - C vai C + ciroze (pēc Child-Pugh punktu skaita kritērijiem). Klīniski 8 no 9 pacientiem bija icteriski un visiem bija ascīts. Šiem pacientiem perorāls modafinila klīrenss samazinājās par aptuveni 60% un līdzsvara koncentrācija tika dubultota, salīdzinot ar normāliem pacientiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem NUVIGIL deva jāsamazina (skatīt Piesardzības pasākumi un Devas un ievadīšana).
tops
Klīniskie pētījumi
NUVIGIL efektivitāte nomoda uzlabošanā ir pierādīta nākamajā miega režīmā traucējumi: obstruktīva miega apnoja / hipopnea sindroms (OSAHS), narkolepsija un miega maiņas traucējumi maiņas darbā (SWSD).
Katrā klīniskajā pētījumā statistiskai nozīmībai bija nepieciešama p-vērtība ,0 ,00,0.
Obstruktīva miega apnoja / hipopnejas sindroms (OSAHS)
NUVIGIL efektivitāte, uzlabojot nomodu pacientiem ar pārmērīgu miegainību, kas saistīta ar OSAHS, tika noteikta divi 12 nedēļu, daudzcentru, placebo kontrolēti, paralēlu grupu, dubultmaskēti pētījumi ambulatoriem pacientiem, kuri tikās ar Starptautisko Miega traucējumu klasifikācijas (ICSD) kritēriji OSAHS (kas arī atbilst Amerikas Psihiatru asociācijai) DSM-IV kritēriji). Šie kritēriji ietver vai nu: 1) pārmērīgu miegainību vai bezmiegu, kā arī biežas traucējumu epizodes elpošana miega laikā un ar to saistītās funkcijas, piemēram, skaļa krākšana, rīta galvassāpes vai sausa mute pamošanās; vai 2) pārmērīga miegainība vai bezmiegs; un polisomnogrāfija, kas demonstrē vienu no šiem: miega stundā ir vairāk nekā piecas obstruktīvas apnejas, katra ilgākas par 10 sekundēm; un viens vai vairāki no šiem: bieža uzbudināšanās no miega, kas saistīta ar apnejām, bradiahikardija vai arteriāla skābekļa piesātināšanās saistībā ar apnējām. Turklāt, lai sāktu šos pētījumus, visiem pacientiem vajadzēja pārmērīgu miegainību, kā pierādīts par punktu skaitu 10 un 10 uz Epvorta miegainības skalas, neskatoties uz ārstēšanu ar pastāvīgu pozitīvu elpceļu spiedienu (CPAP). Kopā ar CPAP lietošanas dokumentāciju bija jāpierāda, ka CPAP bija efektīvs, samazinot apnojas / hipopnēzes epizodes.
Pacientiem bija jāatbilst CPAP, kas tika definēts kā CPAP lietošana â ‰ hours 4 stundas / naktī ¥ ¥ 70% no naktīm. CPAP lietošana turpinājās visā pētījumā. Abos pētījumos primārie efektivitātes rādītāji bija 1) miega latentums, ko novērtēja pēc Wakefulness Test (MWT) uzturēšanas. 2) pacienta vispārējā slimības stāvokļa izmaiņas, ko mēra ar klīnisko globālo pārmaiņu iespaidu (CGI-C) vizīte. Veiksmīga izmēģinājuma veikšanai abiem pasākumiem bija jāuzrāda statistiski nozīmīgi uzlabojumi.
MWT mēra latentumu (minūtēs) miega sākumam. Pagarināta MWT tika veikta ar testa sesijām ar 2 stundu intervālu starp 9:00 un 7:00. Primārā analīze bija miega latentumu vidējais rādītājs no pirmajām četrām testa sesijām (9:00 līdz 3:00). Katrā testa sesijā subjektam tika lūgts mēģināt palikt nomodā, neizmantojot ārkārtas pasākumus. Katru testa sesiju pārtrauca pēc 30 minūtēm, ja miegs nenotika, vai tūlīt pēc miega sākuma. CGI-C ir 7 ballu skala, kuras centrā ir nemainīga vērtība, sākot no ļoti daudz sliktāka līdz ļoti daudz uzlabotai. Novērtētājiem netika sniegti nekādi īpaši norādījumi par kritērijiem, kas viņiem būtu jāpiemēro, vērtējot pacientus.
Pirmajā pētījumā kopumā 395 pacienti ar OSAHS tika randomizēti, lai saņemtu NUVIGIL 150 mg / dienā, NUVIGIL 250 mg / dienā vai atbilstošu placebo. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar NUVIGIL, tika novērots statistiski nozīmīgs spēju palikt nomodā uzlabojums, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem, ko mēra ar MWT pēdējā vizītē. Statistiski nozīmīgs lielāks skaits pacientu, kuri tika ārstēti ar NUVIGIL, parādīja vispārējā klīniskā stāvokļa uzlabošanos, ko pēdējā vizītē novērtēja ar CGI-C skalu. Vidējie miega latentumi (minūtēs) MWT izmēģinājumu sākumā ir parādīti 1. tabulā, kā arī vidējās izmaiņas no sākotnējā stāvokļa MWT pēdējā apmeklējuma laikā. To pacientu procentuālais daudzums, kuriem klīniskajos pētījumos ir novērota jebkāda CGI-C līmeņa uzlabošanās, parādīts 2. tabulā. Divas NUVIGIL devas radīja statistiski nozīmīgu līdzīga lieluma ietekmi uz MWT un arī CGI-C.
Otrajā pētījumā 263 pacienti ar OSAHS tika nejaušināti iedalīti NUVIGIL 150 mg dienā vai placebo. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar NUVIGIL, tika novērots statistiski nozīmīgs spēju palikt nomodā uzlabojums, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem, ko mēra ar MWT [1. tabula]. Statistiski ticami lielāks skaits pacientu, kas ārstēti ar NUVIGIL, parādīja vispārējā klīniskā stāvokļa uzlabošanos, ko novērtēja ar CGI-C skalu [2. tabula].
NUVIGIL lietošana nevienā no pētījumiem neietekmēja nakts miegu, ko mēra ar polisomnogrāfiju.
Narkolepsija
Tika noteikta NUVIGIL efektivitāte nomoda stāvokļa uzlabošanā pacientiem ar pārmērīgu miegainību (ES), kas saistīta ar narkolepsiju vienā 12 nedēļu, daudzcentru, placebo kontrolētā, paralēlu grupu, dubultmaskētā pētījumā ar ambulatoriem pacientiem, kuri atbilda ICSD kritērijiem narkolepsija. Kopumā 196 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu NUVIGIL 150 vai 250 mg / dienā vai atbilstošu placebo. ICSD narkolepsijas kritēriji ietver vai nu 1) atkārtotus dienas miega signālus vai miegainību, kas gandrīz katru dienu notiek vismaz trīs reizes mēneši, kā arī pēkšņs divpusējs posturālā muskuļu tonusa zudums saistībā ar intensīvām emocijām (katapleksija) vai 2) sūdzība par pārmērīgu miegainība vai pēkšņs muskuļu vājums ar saistītajām pazīmēm: miega paralīze, hipnagoģiskas halucinācijas, automātiska uzvedība, traucēta galvenā miega epizode; un polisomnogrāfija, kas parāda vienu no šiem: miega latentums ir mazāks par 10 minūtēm vai ātra acu kustība (REM) miega latentums ir mazāks par 20 minūtēm un vairāku miegu Latentuma pārbaude (MSLT), kas parāda vidējo miega latentumu, kas mazāks par 5 minūtēm, un divus vai vairākus miega sākuma REM periodus, un bez medicīniskiem vai garīgiem traucējumiem simptomi. Lai iesaistītos šajos pētījumos, visiem pacientiem ar MSLT starpniecību bija objektīvi jādokumentē pārmērīga miegainība dienā ar miega latentumu 6 minūtes vai mazāk un citu klīniski nozīmīgu aktīvu medicīnisku vai psihiatrisku neesamību traucējumi. MSLT - objektīvs polisomnogrāfisks pacienta spējas aizmigt novērtējums nestimulējoša vide, izmērītā latentuma pakāpe (minūtēs) miega sākumam vidēji 4 testa sesijās plkst 2 stundu intervāls. Katrā testa sesijā subjektam lika klusi gulēt un mēģināt gulēt. Katru testa sesiju pārtrauca pēc 20 minūtēm, ja miega nenotika, vai tūlīt pēc miega sākuma.
Primārie efektivitātes rādītāji bija: 1) miega latentums, ko novērtēja pēc Wakefulness Test (MWT) uzturēšanas, un 2) pacienta vispārējās slimības izmaiņas statuss, ko mēra ar klīnisko globālo iespaidu par izmaiņām (CGI-C) pēdējā vizītē (šo aprakstu skat. iepriekš sadaļā KLĪNISKIE izmēģinājumi, OSAHS pasākumi). Katru MWT testa sesiju pārtrauca pēc 20 minūtēm, ja šajā pētījumā miega nenotika vai tūlīt pēc miega sākuma.
Pacientiem, kas ārstēti ar NUVIGIL, statistiski nozīmīgi uzlabojās spēja palikt nomodā uz MWT katrā devā, salīdzinot ar placebo pēdējā apmeklējuma laikā [1. tabula]. Statistiski ticami lielāks skaits pacientu, kas katrā devā ārstēti ar NUVIGIL, parādīja vispārējā klīniskā stāvokļa uzlabošanos, ko pēdējā vizītē novērtēja ar CGI-C skalu [2. tabula].
Divas NUVIGIL devas radīja statistiski nozīmīgu līdzīga lieluma ietekmi uz CGI-C. Lai arī katrai devai tika novērota statistiski nozīmīga ietekme uz MWT, tika novērots, ka lielākās devas iedarbība ir lielāka.
NUVIGIL lietošana neietekmēja nakts miegu, ko mēra ar polisomnogrāfiju.
Maiņas darba miega traucējumi (SWSD)
NUVIGIL efektivitāte, uzlabojot nomodu pacientiem ar pārmērīgu miegainību, kas saistīta ar SWSD tika parādīts 12 nedēļu, daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, paralēlo grupu, klīniskajā tiesas process. Kopumā 254 pacienti ar hronisku SWSD tika randomizēti un saņēma NUVIGIL 150 mg dienā vai placebo. Visi pacienti atbilda ICSD hroniskas SWSD kritērijiem [kas atbilst Amerikas Psihiatru asociācijas DSM-IV kritērijiem diennakts ritma miega traucējumiem: maiņas darba tips]. Šie kritēriji ietver 1) vai nu: a) primāru sūdzību par pārmērīgu miegainību vai bezmiegu, kas īslaicīgi saistīta ar darba periodu (parasti nakts darbu), kas notiek parastā miega fāzē, vai b) polisomnogrāfija un MSLT parāda normāla miega nomoda modeļa zudumu (t.i., traucētu hronoloģisko ritmiskums); un 2) simptomus neuzskata citi medicīniski vai garīgi traucējumi, un 3) simptomi neatbilst kritērijiem jebkuriem citiem miega traucējumiem, kas izraisa bezmiegu vai pārmērīgu miegainību (piemēram, laika zonas maiņa [jet lag] sindroms).
Jāatzīmē, ka ne visi pacienti ar sūdzībām par miegainību, kuri arī nodarbojas ar maiņu darbu, atbilst SWSD diagnozes kritērijiem. Klīniskajā pētījumā tika iekļauti tikai tie pacienti, kuriem simptomātika bija vismaz 3 mēnešus.
Reģistrētajiem pacientiem arī bija jāstrādā vismaz 5 nakts maiņas mēnesī, viņiem ir pārmērīga miegainība viņu nakts maiņu laiks (MSLT rādītājs - 6 minūtes) un dienas bezmiegu dokumentē dienas polisomnogramma (PSG).
Primārie efektivitātes rādītāji bija 1) miega latentums, ko novērtēja ar vairāku miega latentuma testu (MSLT), kas tika veikts simulētā nakts maiņā pēdējais apmeklējums un 2) pacienta vispārējā slimības stāvokļa izmaiņas, ko mēra ar klīnisko globālo pārmaiņu iespaidu (CGI-C) pēdējā vizītē. (Skatīt Klīniskie pētījumi, Narkolepsijas un OSAHS sadaļas iepriekš, lai aprakstītu šos pasākumus).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar NUVIGIL, parādījās statistiski nozīmīgs miega laika pagarinājums sākums salīdzinājumā ar placebo ārstētiem pacientiem, ko nomērīja nakts MSLT pēdējā apmeklējuma laikā [tabula 1]. Statistiski ticami lielāks skaits pacientu, kuri tika ārstēti ar NUVIGIL, parādīja vispārējā klīniskā stāvokļa uzlabošanos, ko pēdējā vizītē novērtēja ar CGI-C skalu [2. tabula].
NUVIGIL lietošana neietekmēja dienas miegu, ko mēra ar polisomnogrāfiju.
| Traucējumi | Mērs | Nuvigil 150 mg * |
Nuvigil 250 mg * |
Placebo | |||
* Ievērojami atšķirīgs nekā placebo visos pētījumos (p <0,05) | |||||||
| Sākumstāvoklis | Pārmaiņas no bāzes līnijas |
Sākumstāvoklis | Pārmaiņas no bāzes līnijas |
Sākumstāvoklis | Mainīt no Sākumstāvoklis |
||
| OSAHS I | MWT | 21.5 | 1.7 | 23.3 | 2.2 | 23.2 | -1.7 |
| OSAHS II | MWT | 23.7 | 2.3 | - | - | 23.3 | -1.3 |
| Narkolepsija | MWT | 12.1 | 1.3 | 9.5 | 2.6 | 12.5 | -1.9 |
| SWSD | MSLT | 2.3 | 3.1 | - | - | 2.4 | 0.4 |
| Traucējumi | Nuvigil 150 mg * |
Nuvigil 250 mg * |
Placebo |
* Ievērojami atšķirīgs nekā placebo visos pētījumos (p <0,05) | |||
| OSAHS I | 71% | 74% | 37% |
| OSAHS II | 71% | - | 53% |
| Narkolepsija | 69% | 73% | 33% |
| SWSD | 79% | - | 59% |
tops
Indikācijas un lietošana
NUVIGIL ir paredzēts, lai uzlabotu nomodu pacientiem ar pārmērīgu miegainību, kas saistīta ar obstruktīvu miega apnojas / hipopnozes sindromu, narkolepsiju un maiņas darba miega traucējumiem.
OSAHS NUVIGIL ir indicēts kā papildinājums standarta ārstēšanai (-ām) pamatā esošās obstrukcijas gadījumā. Ja pacienta izvēlētā ārstēšanas metode ir pastāvīgs pozitīvs elpceļu spiediens (CPAP), pirms NUVIGIL terapijas uzsākšanas maksimāli jācenšas ārstēt ar CPAP. Ja NUVIGIL lieto kopā ar CPAP, ir jāveicina un periodiski jāizvērtē CPAP atbilstība.
Visos gadījumos ārkārtīgi svarīga ir rūpīga uzmanība pamata miega traucējumu (-u) diagnosticēšanai un ārstēšanai. Ārstiem, kas izraksta zāles, jāzina, ka dažiem pacientiem var būt vairāki miega traucējumi, kas veicina viņu pārmērīgu miegainību.
NUVIGIL efektivitāte ilgstošā lietošanā (vairāk nekā 12 nedēļas) nav sistemātiski novērtēta placebo kontrolētos pētījumos. Ārstam, kurš izvēlas ilgstoši izrakstīt NUVIGIL pacientiem, periodiski jāpārvērtē pacienta ilgtermiņa lietderība.
tops
Kontrindikācijas
NUVIGIL ir kontrindicēts pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret modafinilu un armodafinilu vai tā neaktīvajām sastāvdaļām.
tops
BRĪDINĀJUMI
Nopietnas izsitumi, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu
Pieaugušajiem ziņots par nopietniem izsitumiem, kuru dēļ nepieciešama hospitalizācija un terapijas pārtraukšana saistībā ar armodafinila, kā arī pieaugušajiem un bērniem saistībā ar modafinila, S un R modafinila rasēmiska maisījuma (pēdējais ir armodafinila).
Armodafinils nav pētīts pediatriskiem pacientiem nevienā situācijā, un tas nav apstiprināts lietošanai pediatriskiem pacientiem kādai indikācijai.
Armodafinila klīniskajos pētījumos (0 uz 1 595) nav ziņots par nopietniem izsitumiem uz ādas. Tomēr ir ziņots par nopietnu izsitumu gadījumiem pieaugušajiem pēcreģistrācijas periodā. Tā kā armodafinils ir racēmiskā modafinila R izomērs, nevar izslēgt līdzīgu nopietnu izsitumu risku bērniem ar armodafinilu.
Modafinila (racemāta) klīniskajos pētījumos izsitumu biežums, kas izraisīja pārtraukšanu, bija aptuveni 0,8% (13 uz 1 585) bērniem (vecums <17 gadi); šie izsitumi ietvēra 1 iespējamā Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) gadījumu un 1 acīmredzamas vairāku orgānu paaugstinātas jutības reakcijas gadījumu. Vairāki no gadījumiem bija saistīti ar drudzi un citām patoloģijām (piemēram, vemšanu, leikopēniju). Vidējais izsitumu rašanās laiks, kura dēļ tika pārtraukta zāļu lietošana, bija 13 dienas. Starp 380 bērniem, kuri saņēma placebo, šādi gadījumi netika novēroti. Pieaugušo klīniskajos pētījumos (0 uz 4 264) nav ziņots par nopietniem ādas izsitumiem. Retos gadījumos nopietni vai dzīvībai bīstami izsitumi, ieskaitot SJS, toksisko epidermas nekrolīzi (TEN) un zāļu izsitumus ar Ir ziņots par eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) pieaugušajiem un bērniem visā pasaulē pēcreģistrācijas periodā ar modafinilu. TEN un SJS ziņošanas biežums, kas saistīts ar modafinila lietošanu, kuru parasti atzīst par zemu, jo netiek ziņots par zemu, pārsniedz fona sastopamības līmeni. Aplēses par šo nopietno ādas reakciju fona sastopamības biežumu no 1 līdz 2 gadījumiem uz miljonu cilvēku gadā.
Nav zināmi faktori, kas paredzētu armodafinila vai modafinila saistītu izsitumu rašanās risku vai smagumu. Gandrīz visos nopietnu izsitumu gadījumos, kas saistīti ar armodafinilu vai modafinilu, notika 1 līdz 5 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas. Tomēr ir ziņots par atsevišķiem gadījumiem pēc ilgstošas ārstēšanas ar modafinilu (piemēram, 3 mēnešus). Attiecīgi uz terapijas ilgumu nevar paļauties kā uz līdzekli, lai prognozētu iespējamo risku, ko rada izsitumu parādīšanās pirmo reizi.
Lai arī labdabīgi izsitumi rodas arī armodafinilā, nav iespējams ticami paredzēt, kuri izsitumi izrādīsies nopietni. Attiecīgi armodafinila lietošana parasti jāpārtrauc pie pirmajām izsitumu pazīmēm, ja vien izsitumi acīmredzami nav saistīti ar zālēm. Ārstēšanas pārtraukšana nevar novērst izsitumu bīstamību dzīvībai vai neatgriezenisku invaliditāti vai deformāciju.
Angioneirotiskā tūska un anafilaktoīdas reakcijas
Starp 1 595 armodafinilu ārstētiem pacientiem tika novērots viens nopietns angioneirotiskās tūskas un viens paaugstinātas jutības gadījums (ar izsitumiem, disfāgiju un bronhu spazmām). Pacientiem jāiesaka pārtraukt terapiju un nekavējoties ziņot ārstam par visām pazīmēm vai simptomi, kas norāda uz angioneirotisko tūsku vai anafilaksi (piemēram, sejas, acu, lūpu, mēles vai sejas pietūkums) balsene; apgrūtināta rīšana vai elpošana; aizsmakums).
Vairāku orgānu paaugstinātas jutības reakcijas
Vairāku orgānu paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot vismaz vienu nāves gadījumu pēcreģistrācijas pieredzē, ir bijušas radās ciešā laikā (vidējais laiks līdz noteikšanai 13 dienas: diapazons 4-33) līdz ierosināšanas sākumam modafinila. Nevar izslēgt līdzīgu vairāku orgānu paaugstinātas jutības reakciju risku, lietojot armodafinilu.
Lai arī ir bijis ierobežots ziņojumu skaits, vairāku orgānu paaugstinātas jutības reakcijas var izraisīt hospitalizāciju vai būt bīstamas dzīvībai. Nav zināmi faktori, kas paredzētu ar modafinilu saistītu daudzorgānu hipersensitivitātes reakciju rašanās risku vai smagumu. Šīs slimības pazīmes un simptomi bija dažādi; tomēr pacientiem, lai arī ne tikai, ir drudzis un izsitumi, kas saistīti ar citu orgānu sistēmu. Citas saistītās izpausmes ietvēra miokardītu, hepatītu, aknu funkcijas testa anomālijas, hematoloģiskas novirzes (piemēram, eozinofīlija, leikopēnija, trombocitopēnija), nieze un astēnija. Tā kā vairāku orgānu hipersensitivitāte ir mainīga, tās izpausmē var rasties citi orgānu sistēmas simptomi un pazīmes, kas šeit nav minētas.
Ja ir aizdomas par vairāku orgānu paaugstinātas jutības reakciju, NUVIGIL lietošana jāpārtrauc. Lai gan nav ziņojumu par gadījumiem, kas norādītu uz paaugstinātu jutību ar citām zālēm, kas izraisa šo sindromu, pieredze ar zālēm, kas saistītas ar vairāku orgānu paaugstinātu jutību, norāda, ka tas tā ir iespēja.
Pastāvīga miegainība
Pacientiem ar nenormālu miegainības līmeni, kuri lieto NUVIGIL, jāiesaka, ka viņu nomods var nebūt normāls. Pacienti ar pārmērīgu miegainību, ieskaitot tos, kuri lieto NUVIGIL, bieži jāpārvērtē miegainības pakāpe un, ja nepieciešams, ieteicams izvairīties no transportlīdzekļa vadīšanas vai jebkura cita potenciāli bīstama aktivitāte. Ārstiem, kas izraksta zāles, jāzina arī tas, ka pacienti var neatzīt miegainību vai miegainību, kamēr īpašu jautājumu laikā nav tieši uzdots jautājums par miegainību vai miegainību.
Psihiskie simptomi
Ir ziņots par psihiski nelabvēlīgu pieredzi pacientiem, kuri tika ārstēti ar modafinilu. Modafinils un armodafinils (NUVIGIL) ir ļoti cieši saistīti. Tādēļ sagaidāms, ka armodafinila saistīto psihisko simptomu biežums un tips būs līdzīgs šo notikumu biežumam un veidam, lietojot modafinilu.
Pēcreģistrācijas nevēlamie notikumi, kas saistīti ar modafinila lietošanu, ietvēra māniju, maldus, halucinācijas, pašnāvības domas un agresiju, dažos gadījumos izraisot hospitalizāciju. Daudziem, bet ne visiem pacientiem bija iepriekšēja psihiatriskā vēsture. Vienam veselīgam vīrietim brīvprātīgajam radās atsauces, paranojas maldu un dzirdes halucināciju idejas saistībā ar vairākām ikdienas 600 mg modafinila devām un miega trūkumu. 36 stundas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas nebija psihozes pierādījumu.
NUVIGIL kontrolētajā datu bāzē trauksme, uzbudinājums, nervozitāte un aizkaitināmība bija iemesli ārstēšanas pārtraukšana biežāk pacientiem, kuri lieto NUVIGIL, salīdzinot ar placebo (NUVIGIL 1,2% un placebo) 0.3%). NUVIGIL kontrolētajos pētījumos depresija arī bija iemesls ārstēšanas pārtraukšanai biežāk pacientiem, kuri lieto NUVIGIL, salīdzinot ar placebo (NUVIGIL 0,6% un placebo 0,2%). Klīniskajos pētījumos tika novēroti divi pašnāvības ideju gadījumi. NUVIGIL ordinējot pacientiem ar psihozes, depresijas vai mānijas vēsturi, jāievēro piesardzība. Ja saistībā ar NUVIGIL ievadīšanu attīstās psihiski simptomi, apsveriet NUVIGIL lietošanas pārtraukšanu.
tops
PIESARDZĪBAS PASĀKUMI
Miega traucējumu diagnostika
NUVIGIL jālieto tikai tiem pacientiem, kuriem ir pilnībā novērtēts pārmērīgs miegainība un kuriem a vai nu narkolepsijas, OSAHS un / vai SWSD diagnoze ir veikta saskaņā ar ICSD vai DSM diagnostikas kritērijiem (sk. Klīniskie pētījumi). Šāds novērtējums parasti sastāv no pilnīgas vēstures un fiziskās pārbaudes, un to var papildināt ar pārbaudēm laboratorijas apstākļos. Dažiem pacientiem var būt vairāki miega traucējumi, kas veicina viņu pārmērīgu miegainību (piemēram, OSAHS un SWSD sakrīt vienam pacientam).
CPAP lietošana pacientiem ar OSAHS
OSAHS NUVIGIL ir indicēts kā papildinājums standarta ārstēšanai (-ām) pamatā esošās obstrukcijas gadījumā. Ja pacienta izvēlētā ārstēšanas metode ir pastāvīgs pozitīvs elpceļu spiediens (CPAP), pirms NUVIGIL terapijas uzsākšanas maksimāli jācenšas ārstēt ar CPAP. Ja NUVIGIL lieto kopā ar CPAP, ir jāveicina un periodiski jāizvērtē CPAP atbilstība. Laika gaitā bija vērojama neliela CPAP lietošanas samazināšanās tendence (vidējais samazinājums par 18 minūtēm pacientiem, kuri tika ārstēti ar NUVIGIL) un 6 minūšu samazinājums pacientiem, kas ārstēti ar placebo, salīdzinot ar NUVIGIL vidējo sākotnējo lietošanu 6,9 stundas naktī) izmēģinājumi.
Vispārīgi
Lai gan nav pierādīts, ka NUVIGIL rada funkcionālus traucējumus, jebkuras zāles, kas ietekmē CNS, var mainīt spriedumu, domāšanu vai motoriku. Pacienti jābrīdina par automašīnas vai citas bīstamas tehnikas vadīšanu līdz brīdim, kad viņi to izmanto ir diezgan pārliecināts, ka NUVIGIL terapija nelabvēlīgi neietekmēs viņu spēju tajā iesaistīties aktivitātes.
Kardiovaskulārā sistēma
NUVIGIL nav novērtēts vai izmantots ievērojamā mērā pacientiem ar nesenu miokarda infarktu vai nestabilu stenokardiju, un šādi pacienti jāārstē piesardzīgi.
PROVIGIL klīniskajos pētījumos pazīmes un simptomi, ieskaitot sāpes krūtīs, sirdsklauves, aizdusu un pārejošu išēmisku T-viļņa izmaiņas EKG tika novērotas trīs subjektiem saistībā ar mitrālā vārstuļa prolapss vai kreisā kambara hipertrofija. NUVIGIL tabletes nav ieteicams lietot pacientiem ar kreisā kambara hipertrofiju anamnēzē vai pacienti ar mitrālā vārstuļa prolapsi, kuriem ir bijis mitrālā vārstuļa prolapss sindroms, iepriekš saņemot CNS stimulanti. Mitrālā vārstuļa prolapss sindroma pazīmes ir, bet ne tikai, išēmiskas EKG izmaiņas, sāpes krūtīs vai aritmija. Ja rodas kāds no šiem simptomiem, apsveriet sirds novērtējumu.
Asinsspiediena kontrole īslaicīgos (â ¤ 3 mēnešus) kontrolētos pētījumos uzrādīja tikai nelielu vidējā sistoliskā un diastoliskais asinsspiediens pacientiem, kas saņem NUVIGIL, salīdzinot ar placebo (dažādās eksperimentālās grupās no 1,2 līdz 4,3 mmHg grupas). Bija arī nedaudz lielāks NUVIGIL pacientu skaits, kuriem bija nepieciešama jauna vai pastiprināta antihipertensīvo zāļu lietošana (2,9%), salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja placebo (1,8%). Pacientiem, kas lieto NUVIGIL, var būt piemērota paaugstināta asinsspiediena kontrole.
Pacienti, kas lieto steroīdus kontracepcijas līdzekļus
Steroīdu kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var samazināties, ja tos lieto kopā ar NUVIGIL un vienu mēnesi pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt Piesardzības pasākumi, Zāļu mijiedarbība). Pacientiem, kuri ārstēti ar NUVIGIL, un vienu mēnesi pēc NUVIGIL terapijas pārtraukšanas ieteicams izmantot alternatīvas vai vienlaicīgas kontracepcijas metodes.
Pacienti, kuri lieto ciklosporīnu
Lietojot NUVIGIL, ciklosporīna līmenis asinīs var samazināties (skatīt Piesardzības pasākumi, Zāļu mijiedarbība). Ja šīs zāles lieto vienlaikus, jāapsver cirkulējošās ciklosporīna koncentrācijas kontrole un atbilstoša ciklosporīna devas pielāgošana.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ar cirozi vai bez tās (skatīt Klīniskā farmakoloģija), NUVIGIL jāievada samazinātā devā (skatīt Devas un ievadīšana).
Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem
Nav pietiekamas informācijas, lai noteiktu dozēšanas drošību un efektivitāti pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (Par nieru darbības traucējumu farmakokinētiku skatīt Klīniskā farmakoloģija).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem novecošanās dēļ var samazināties armodafinila un tā metabolītu izvadīšana. Tāpēc jāapsver mazāku devu lietošana šajā populācijā (sk Klīniskā farmakoloģija un Devas un ievadīšana).
Informācija pacientiem
Ārstiem ieteicams pārrunāt šādus jautājumus ar pacientiem, kuriem viņi izrakstījuši NUVIGIL.
NUVIGIL ir indicēts pacientiem ar patoloģisku miegainību. Ir pierādīts, ka NUVIGIL uzlabo, bet nenovērš šo patoloģisko tendenci aizmigt. Tādēļ pacientiem nevajadzētu mainīt savu iepriekšējo uzvedību attiecībā uz potenciāli bīstamām darbībām (piemēram, transportlīdzekļa vadīšanu, mehānismu apkalpošanu) vai citām darbības, kurām nepieciešams atbilstošs nomods, līdz un ja vien nav pierādīts, ka ārstēšana ar NUVIGIL rada modināšanas līmeni, kas pieļauj šādu aktivitātes. Pacienti jāinformē, ka NUVIGIL neaizvieto miegu.
Pacienti jāinformē, ka var būt svarīgi turpināt ārstēt iepriekš noteikto ārstēšanu (piemēram, pacientiem ar OSAHS, kas saņem CPAP, tas jāturpina).
Pacienti jāinformē par pacienta informācijas brošūras pieejamību, un viņiem jāinstruē pirms NUVIGIL lietošanas izlasīt instrukciju. Pacientiem paredzētās lietošanas instrukcijas tekstu skatīt šīs informācijas beigās pacientam.
Pacientiem jāiesaka sazināties ar ārstu, ja viņiem rodas izsitumi, depresija, nemiers vai psihozes vai mānijas pazīmes.
Grūtniecība
Pacientiem jāiesaka informēt ārstu, ja terapijas laikā viņiem iestājas grūtniecība vai viņi plāno grūtniecību. Pacienti jābrīdina par iespējamu paaugstinātu grūtniecības risku, lietojot steroīdos kontracepcijas līdzekļus (ieskaitot depo vai implantējamos) kontracepcijas līdzekļus) ar NUVIGIL un vienu mēnesi pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt Kanceroģenēze, mutaģenēze, auglības pasliktināšanās un Grūtniecība).
Kopšana
Pacientiem jāiesaka informēt ārstu, ja viņi baro bērnu ar krūti.
Vienlaicīgas zāles
Pacientiem jāiesaka informēt ārstu, ja viņi lieto vai plāno lietot recepšu vai bezrecepšu zāles NUVIGIL mijiedarbības iespējamības dēļ citas narkotikas.
Alkohols
Pacienti jāinformē, ka NUVIGIL lietošana kombinācijā ar alkoholu nav pētīta. Pacientiem jāinformē, ka ir saprātīgi izvairīties no alkohola, lietojot NUVIGIL.
Alerģiskas reakcijas
Pacientiem jāiesaka pārtraukt NUVIGIL lietošanu un informēt ārstu, ja viņiem rodas izsitumi, nātrene, čūlas mutē, pūtītes, ādas lobīšanās, apgrūtināta rīšana vai elpošana vai ar to saistīts alerģisks līdzeklis parādība.
Mijiedarbība ar zālēm
Iespējamā mijiedarbība ar zālēm, kas kavē, inducē vai tiek metabolizētas ar citohroma P450 izoenzīmu un citu aknu enzīmu palīdzību
Tā kā CYP3A fermenti ir daļēji iesaistīti armodafinila metaboliskā eliminācijā, spēcīgu CYP3A4 / 5 induktoru vienlaicīga lietošana (piemēram, karbamazepīns, fenobarbitāls, rifampīns) vai CYP3A4 / 5 inhibitori (piemēram, ketokonazols, eritromicīns) var mainīt armodafinila.
NUVIGIL potenciāls mainīt citu zāļu metabolismu, izmantojot enzīmu indukciju vai inhibīciju
CYP1A2 metabolizētās zāles: In vitro dati parādīja, ka armodafinilam ir vāja induktīvā reakcija uz CYP1A2 un, iespējams, CYP3A aktivitātes ar koncentrāciju saistītā veidā un parādīja, ka CYP2C19 aktivitāti atgriezeniski kavē armodafinila. Tomēr mijiedarbības pētījumā ar kofeīnu klīniski netika novērota CYP1A2 aktivitāte (sk Klīniskā farmakoloģija, Farmakokinētika, zāļu un zāļu mijiedarbība).
Zāles, kuras metabolizē ar CYP3A4 / 5 (piemēram, ciklosporīns, etinilestradiols, midazolāms un triazolams): Hroniska NUVIGIL ievadīšana izraisīja mērenu CYP3A aktivitātes indukciju. Tādējādi to zāļu efektivitāte, kuras ir CYP3A enzīmu substrāti (piemēram, ciklosporīns, etinilgrupa) estradiolu, midazolāmu un triazolāmu) var samazināties pēc vienlaicīgas ārstēšanas uzsākšanas ar NUVIGIL. Vienlaicīgi lietojot armodafinilu un midazolāmu, tika novērots perorāla midazolāma sistēmiskās iedarbības samazināšanās par 32%. Var būt nepieciešama devas pielāgošana (skat Klīniskā farmakoloģija, Farmakokinētika, zāļu un zāļu mijiedarbība). Šāda ietekme (samazināta koncentrācija) tika novērota arī vienlaikus lietojot modafinilu ar ciklosporīnu, etinilestradiolu un triazolāmu.
Zāles, kuras metabolizē CYP2C19 (piemēram, omeprazols, diazepāms, fenitoīns un propranolols): NUVIGIL ievadīšana izraisīja mērenu CYP2C19 aktivitātes kavēšanu. Tādēļ dažām zālēm, kas ir CYP2C19 substrāti (piemēram, fenitoīns, diazepāms un propranolols, omeprazols un klomipramīns), var būt nepieciešama devas samazināšana, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar NUVIGIL. Vienlaicīgi lietojot armodafinilu un omeprazolu, ekspozīcija palielinājās par 40%. (Skatīt Klīniskā farmakoloģija, Farmakokinētika, zāļu un zāļu mijiedarbība).
Mijiedarbība ar CNS ACtive Narkotikas
Nav pieejami specifiski dati par zāļu armodafinila mijiedarbību ar CNS aktīvajām zālēm. Tomēr armodafinilam būtu jāpiemēro šāda pieejama zāļu un zāļu mijiedarbības informācija par modafinilu (sk Apraksts un Klīniskā farmakoloģija).
Vienlaicīga modafinila lietošana ar metilfenidātu vai dekstroamfetamīnu neizraisīja būtiskas izmaiņas modafinila vai jebkura stimulanta farmakokinētiskais profils, kaut arī modafinila absorbcija tika kavēta aptuveni par vienu stunda.
Vienlaicīgais modafinils vai klomipramīns nemainīja nevienas zāles FK profilu; tomēr, ārstējot ar modafinilu, tika ziņots par vienu paaugstināta klomipramīna un tā aktīvā metabolīta desmetilklomipramīna līmeņa paaugstināšanās gadījumu.
Nav pieejami specifiski dati par armodafinila vai modafinila mijiedarbības potenciālu ar monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem. Tāpēc vienlaikus lietojot MAO inhibitorus un NUVIGIL, jāievēro piesardzība.
Mijiedarbība ar citām zālēm
Nav pieejami īpaši dati par armodafinilu zāļu un zāļu mijiedarbību ar citām citām zālēm. Tomēr armodafinilam būtu jāpiemēro šāda pieejama zāļu un zāļu mijiedarbības informācija par modafinilu.
Varfarīns - Vienlaicīga modafinila un varfarīna lietošana neizraisīja būtiskas izmaiņas R- un S-varfarīna farmakokinētiskajos profilos. Tomēr, tā kā šajā pētījumā tika pārbaudīta tikai viena varfarīna deva, nevar izslēgt farmakodinamisko mijiedarbību. Tāpēc, ja NUVIGIL lieto vienlaikus ar varfarīnu, jāapsver biežāka protrombīna laika / INR kontrole.
Kanceroģenēze, mutaģenēze, auglības pasliktināšanās
Kanceroģenēze
Kancerogenitātes pētījumi ar armodafinila monoterapiju nav veikti. Tika veikti kancerogenitātes pētījumi, kuros modafinilu barībā lietoja pelēm 78 nedēļas un žurkām 104 nedēļas ar devām 6, 30 un 60 mg / kg dienā. Lielākā pētītā deva ir 1,5 (peles) vai 3 (žurkas) reizes lielāka nekā ieteicamā pieaugušā cilvēka ikdienas modafinila deva (200 mg), pamatojoties uz mg / m2. Šajos pētījumos nebija pierādījumu par audzēja ģenēzi, kas saistīta ar modafinila ievadīšanu. Tā kā peļu pētījumā tika izmantota neatbilstoša liela deva, kas nebija raksturīga maksimāli pieļaujamajai devai, Tg tika veikts turpmāks kancerogenitātes pētījums. Maiņstrāvas transgēna pele. Devas, kas novērtētas Tg. AC tests bija 125, 250 un 500 mg / kg dienā, ievadot dermā. Nav pierādījumu par tumorigenitāti, kas saistīta ar modafinila ievadīšanu; tomēr šis dermas modelis var nepietiekami novērtēt perorāli lietotu zāļu kancerogēno potenciālu.
Mutaģenēze
Armodafinilu novērtēja in vitro baktēriju reversās mutācijas testā un in vitro zīdītāju hromosomu aberācijas testā cilvēka limfocītos. Armodafinils šajos testos bija negatīvs, gan bez metaboliskas aktivizācijas, gan bez tās.
In vitro (t.i., baktēriju reversās mutācijas tests, peles limfomas tk tests, hromosomu aberācija) modafinils neuzrādīja mutagēnu vai klastogēnu potenciālu analīze cilvēka limfocītos, šūnu transformācijas tests BALB / 3T3 peļu embriju šūnās) testi bez metaboliskas aktivācijas vai klātbūtnes vai in vivo (peles kaulu smadzeņu mikrokodols) pārbaudes. Modafinils bija negatīvs arī neplānotā DNS sintēzes testā žurku hepatocītos.
Auglības pasliktināšanās
Auglības un agrīnas embrionālās attīstības (līdz implantācijai) pētījums netika veikts tikai armodafinilu.
Perorāla modafinila lietošana (devas līdz 480 mg / kg dienā) žurku tēviņiem un mātītēm pirms un visu laiku pārošanās un turpināšanās mātītēm līdz 7. grūsnības dienai izraisīja maksimālu pārošanās laika palielināšanos deva; netika novērota ietekme uz citiem auglības vai reproduktīvajiem parametriem. Deva bez iedarbības - 240 mg / kg / dienā - tika saistīta ar modafinila ekspozīciju plazmā (AUC), kas bija aptuveni vienāda ar cilvēku, lietojot ieteicamo 200 mg devu.
Grūtniecība
C grūtniecības kategorija
Pētījumos ar žurkām (armodafinils, modafinils) un trušiem (modafinils) klīniski nozīmīgā iedarbībā tika novērota attīstības toksicitāte.
Perorāli ievadot armodafinilu (60, 200 vai 600 mg / kg dienā) grūsnām žurkām visā organoģenēzes periodā, augļa iekšējo orgānu un skeleta svārstību biežums, lietojot vidējo vai lielāku devu, un augļa ķermeņa masas samazināšanās visaugstākajā gadījumā deva. Deva bez ietekmes uz žurku embrija / augļa attīstības toksicitāti tika saistīta ar plazmas armodafinilu iedarbība (AUC) aptuveni 0,03 reizes pārsniedz AUC cilvēkiem ar maksimālo ieteicamo dienas devu 250 mg.
Modafinils (50, 100 vai 200 mg / kg dienā) perorāli ievadīts grūsnām žurkām visā izraisītās organoģenēzes periodā, ja nav toksicitāte mātei, resorbciju palielināšanās un viscerālu un skeleta variāciju biežums pēcnācējos deva. Lielāka deva bez ietekmes uz žurku embrija / augļa attīstības toksicitāti bija saistīta ar plazmu modafinila iedarbība aptuveni 0,5 reizes pārsniedz AUC cilvēkiem ar ieteikto dienas devu (RHD) 200 mg. Tomēr nākamajā pētījumā līdz 480 mg / kg dienā (modafinila koncentrācija plazmā aptuveni 2 reizes pārsniedz AUC cilvēkiem RHD) netika novērota negatīva ietekme uz embrija un augļa attīstību.
Modafinils perorāli ievadīts grūsniem trušiem visā organoģenēzes periodā ar devām līdz 100 mg / kg dienā (modafinila plazmas AUC aptuveni vienāds ar AUC cilvēkiem RHD) neietekmēja embrija un augļa attīstība; tomēr izmantotās devas bija pārāk mazas, lai adekvāti novērtētu modafinila ietekmi uz embrija un augļa attīstību. Turpmākā attīstības toksicitātes pētījumā, novērtējot devas 45, 90 un 180 mg / kg / dienā grūtniecēm trušiem, visaugstāk tika palielinātas augļa struktūras izmaiņas un embrija un augļa nāve deva. Augstākā attīstības toksicitātes neietekmētā deva bija saistīta ar modafinila plazmas AUC aptuveni vienādu ar AUC cilvēkiem RHD.
Modafinila lietošana žurkām grūtniecības un laktācijas laikā, lietojot perorāli līdz 200 mg / kg dienā, samazināja dzīvotspēja pēcnācējiem, lietojot devas, kas lielākas par 20 mg / kg dienā (modafinila plazmas AUC aptuveni 0,1 reizes pārsniedz AUC cilvēkiem RHD). Pārdzīvojušajiem pēcnācējiem netika novērota ietekme uz pēcdzemdību attīstības un neiro-uzvedības parametriem.
Nav adekvātu un labi kontrolētu pētījumu par armodafinila vai modafinila lietošanu grūtniecēm. Saistībā ar armodafinila un modafinila lietošanu ziņots par diviem intrauterīnās augšanas aizkavēšanās gadījumiem un vienu spontāna aborta gadījumu. Lai gan armodafinila farmakoloģija nav identiska simpatomimētiskajiem amīniem, tai ir dažu šīs klases farmakoloģisko īpašību. Dažas no šīm zālēm ir saistītas ar intrauterīnās augšanas aizturi un spontāniem abortiem. Nav zināms, vai armodafinila gadījumi ir saistīti ar narkotikām.
Armodafinilu vai modafinilu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja potenciālais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.
Darbs un piegāde
Armodafinila ietekme uz dzemdībām un dzemdībām cilvēkiem nav sistemātiski pētīta.
Barojošās mātes
Nav zināms, vai armodafinils vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā, NUVIGIL tabletes jāievada piesardzīgi sievietēm, kas baro bērnu ar krūti.
Lietošana bērniem
Armodafinila lietošanas drošība un efektivitāte personām līdz 17 gadu vecumam nav noteikta. Bērniem, kuri lieto modafiniilu, novēroti nopietni izsitumi
Ģeogrāfiska lietošana
Drošība un efektivitāte personām, kas vecākas par 65 gadiem, nav noteikta.
tops
Nevēlamās reakcijas
Armodafinila drošība ir novērtēta vairāk nekā 1100 pacientiem ar pārmērīgu miegainību, kas saistīta ar primāriem miega un nomoda traucējumiem. Klīniskajos pētījumos tika konstatēts, ka NUVIGIL parasti ir labi panesams, un visnelabvēlīgākā pieredze bija viegla vai mērena.
Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos visbiežāk novērotās blakusparādības (¥ ‰ 5%), kas saistītas ar zāļu lietošanu NUVIGIL, kas rodas biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem, bija galvassāpes, nelabums, reibonis un bezmiegs. Blakusparādību profils visos pētījumos bija līdzīgs.
Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos 44 no 645 pacientiem (7%), kuri saņēma NUVIGIL, pārtrauca nevēlamas pieredzes dēļ, salīdzinot ar 16 no 445 (4%) pacientiem, kuri saņēma placebo. Biežākais pārtraukšanas iemesls bija galvassāpes (1%).
Sastopamība kontrolētos pētījumos
Nākamajā tabulā (3. tabula) ir parādīta nelabvēlīgā pieredze, kas radusies ar ātrumu 1% vai vairāk, un bija vairāk bieži pacientiem ar NUVIGIL ārstēšanu nekā placebo grupas pacientiem placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.
Izrakstītājam jāzina, ka turpmāk sniegtos skaitļus nevar izmantot, lai prognozētu nelabvēlīgas pieredzes biežumu parastās medicīnas prakses kurss, kurā pacienta īpašības un citi faktori var atšķirties no klīniskajā praksē novērotajiem studijas. Tāpat citētās frekvences nevar tieši salīdzināt ar skaitļiem, kas iegūti no citiem klīniskiem pētījumiem, kas saistīti ar dažādu ārstēšanu, lietojumu vai pētniekiem. Šo biežumu pārskatīšana tomēr izraksta zāles parakstītājiem, lai novērtētu zāļu un citu zāļu faktoru relatīvo ieguldījumu nevēlamo notikumu sastopamībā pētāmajā populācijā.
| Orgānu sistēmas klase MedDRA vēlamais termins |
Nuvigil (Procenti, N = 645) |
Placebo (Procenti, N = 445) |
ª Četri dubultmaskēti, placebo kontrolēti klīniskie pētījumi SWSD, OSAHS un narkolepsijas gadījumā; sastopamība tiek noapaļota līdz tuvākajam veselajam procentam. Iekļauti tikai tie gadījumi, kad Nuvigil sastopamība ir lielāka nekā placebo. | ||
| Sirds traucējumi | ||
| Sirdsklauves | 2 | 1 |
| Kuņģa-zarnu trakta traucējumi | ||
| Slikta dūša | 7 | 3 |
| Caureja | 4 | 2 |
| Sausa mute | 4 | 1 |
| Dispepsija | 2 | 0 |
| Sāpes vēderā augšpusē | 2 | 1 |
| Aizcietējumi | 1 | 0 |
| Vemšana | 1 | 0 |
| Vaļīgi izkārnījumi | 1 | 0 |
| Vispārīgi traucējumi un administrācijas vietas apstākļi | ||
| Nogurums | 2 | 1 |
| Slāpes | 1 | 0 |
| Gripai līdzīga slimība | 1 | 0 |
| Sāpes | 1 | 0 |
| Pireksija | 1 | 0 |
| Imūnās sistēmas traucējumi | ||
| Sezonas alerģija | 1 | 0 |
| Izmeklēšana | ||
| Palielināta gamma-glutamiltransferāzes koncentrācija | 1 | 0 |
| Paaugstināta sirdsdarbība | 1 | 0 |
| Vielmaiņas un uztura traucējumi | ||
| Anoreksija | 1 | 0 |
| Pazemināta ēstgriba | 1 | 0 |
| Nervu sistēmas traucējumi | ||
| Galvassāpes | 17 | 9 |
| Reibonis | 5 | 2 |
| Traucējumi uzmanības centrā | 1 | 0 |
| Trīce | 1 | 0 |
| Migrēna | 1 | 0 |
| Paresthia | 1 | 0 |
| Psihiskie traucējumi | ||
| Bezmiegs | 5 | 1 |
| Trauksme | 4 | 1 |
| Depresija | 2 | 0 |
| Uzbudinājums | 1 | 0 |
| Nervozitāte | 1 | 0 |
| Nomākts garastāvoklis | 1 | 0 |
| Nieru un urīnceļu traucējumi | ||
| Poliurija | 1 | 0 |
| Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības | ||
| Aizdusa | 1 | 0 |
| Ādas un zemādas audu traucējumi | ||
| Izsitumi | 2 | 0 |
| Sazinieties ar dermatītu | 1 | 0 |
| Hiperhidroze | 1 | 0 |
Nevēlamo blakusparādību atkarība no devas
Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros salīdzināja Nuvigil un placebo devas 150 mg / dienā un 250 mg / dienā, vienīgie nevēlamie notikumi, kas šķita atkarīgi no devas, bija galvassāpes, izsitumi, depresija, sausa mute, bezmiegs un slikta dūša.
ª Četri dubultmaskēti, placebo kontrolēti klīniskie pētījumi SWSD, OSAHS un narkolepsijas gadījumā. | ||||
| Orgānu sistēmas klase MedDRA vēlamais termins |
Nuvigil 250 mg (Procenti, N = 198) |
Nuvigil 150 mg (Procenti, N = 447) |
Nuvigil Apvienots (Procenti, N = 645) |
Placebo (Procenti, N = 445) |
|---|---|---|---|---|
| Kuņģa-zarnu trakta traucējumi | ||||
| Slikta dūša | 9 | 6 | 7 | 3 |
| Sausa mute | 7 | 2 | 4 | <1 |
| Nervu sistēmas traucējumi | ||||
| Galvassāpes | 23 | 14 | 17 | 9 |
| Psihiskie traucējumi | ||||
| Bezmiegs | 6 | 4 | 5 | 1 |
| Depresija | 3 | 1 | 2 | <1 |
| Ādas un zemādas audu traucējumi | ||||
| Izsitumi | 4 | 1 | 2 | <1 |
Vital Sign izmaiņas
Kontrolētos pētījumos novēroja nelielu, bet konsekventu vidējā sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena paaugstināšanos (sk. Piesardzības pasākumi). Kontrolētos pētījumos novēroja nelielu, bet konsekventu vidējo pulsa pieaugumu salīdzinājumā ar placebo. Šis pieaugums svārstījās no 0,9 līdz 3,5 BPM.
Laboratorijas izmaiņas
Pētījumos tika novērota klīniskā ķīmija, hematoloģija un urīna analīzes parametri. Pēc NUVIGIL ievadīšanas tika konstatēts, ka gamma glutamiltransferāzes (GGT) un sārmainās fosfatāzes (AP) vidējais līmenis plazmā ir augstāks, bet ne placebo. Tomēr dažiem cilvēkiem GGT vai AP paaugstināšanās bija ārpus normas. Alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, kopējā olbaltumvielu, albumīns vai kopējais bilirubīns, lai gan reti bija atsevišķi ASAT un / vai ALAT līmeņa paaugstināšanās gadījumi. Pēc 35 dienu ilgas ārstēšanas tika novērots vienkāršs vieglas pancitopēnijas gadījums, un tas izzuda, pārtraucot zāļu lietošanu. Klīniskajos pētījumos tika novērots neliels vidējais urīnskābes līmeņa pazeminājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, salīdzinot ar placebo. Šī atraduma klīniskā nozīme nav zināma.
EKG izmaiņas
Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos NUVIGIL ievadīšanu nevar saistīt ar EKG patoloģiju modeli.
tops
Narkomānija un atkarība
Kontrolējamo vielu klase
Armodafinils (NUVIGIL) ir IV saraksta kontrolēta viela.
Ļaunprātīgas izmantošanas potenciāls un atkarība
Lai gan armodafinila ļaunprātīgas izmantošanas potenciāls nav īpaši pētīts, tas, iespējams, ir līdzīgs modafinila ļaunprātīgas izmantošanas potenciālam (PROVIGIL). Cilvēkiem modafinilam ir psihoaktīva un eiforiska iedarbība, mainās garastāvoklis, uztvere, domāšana un jūtas, kas raksturīgas citiem CNS stimulatoriem. In vitro saistīšanās pētījumos modafinils saistās ar dopamīna atpakaļsaistes vietu un izraisa ārpusšūnu dopamīna palielināšanos, bet nepalielinās dopamīna izdalīšanos. Modafiniils pastiprina, par ko liecina tā pašpārvalde pērtiķiem, kas iepriekš apmācīti patstāvīgi ievadīt kokaīnu. Dažos pētījumos arī modafiniils tika daļēji diskriminēts kā stimulantam līdzīgs. Ārstiem uzmanīgi jāseko pacientiem, īpaši tiem, kam ir bijusi narkotiku un / vai stimulantu (piemēram, metilfenidāta, amfetamīna vai kokaīna) ļaunprātīga izmantošana. Pacienti jānovēro, vai neparādās ļaunprātīgas izmantošanas vai ļaunprātīgas izmantošanas pazīmes (piemēram, devu palielināšana vai izturēšanās pret narkotikām).
Modafinila (200, 400 un 800 mg) ļaunprātīgas izmantošanas potenciāls tika novērtēts attiecībā pret metilfenidātu (45 un 90 mg) stacionārā pētījumā ar indivīdiem, kas pieredzējuši narkotiku lietošanu. Šī klīniskā pētījuma rezultāti parādīja, ka modafinilam ir psihoaktīva un eiforiska iedarbība un sajūtas, kas saskan ar citiem ieplānotajiem CNS stimulantiem (metilfenidāts).
tops
Pārdozēšana
Cilvēciskā pieredze
NUVIGIL klīniskajos pētījumos netika ziņots par pārdozēšanu. NUVIGIL pārdozēšanas simptomi, iespējams, ir līdzīgi modafinila simptomiem. Pārdozēšana modafinila klīniskajos pētījumos ietvēra uzbudinājumu vai uzbudinājumu, bezmiegu un nelielu vai mērenu hemodinamisko parametru paaugstināšanos. Ņemot vērā pēcreģistrācijas pieredzi ar modafinilu, nav ziņots par letālu pārdozēšanu, iesaistot tikai modafinilu (devas līdz 12 gramiem). Vairāku narkotiku, ieskaitot modafinila, pārdozēšana ir izraisījusi letālu iznākumu. Iekļauti simptomi, kas visbiežāk rodas kopā ar modafinila pārdozēšanu, atsevišķi vai kombinācijā ar citām zālēm; bezmiegs; centrālās nervu sistēmas simptomi, piemēram, nemiers, dezorientācija, apjukums, uzbudinājums un halucinācijas; gremošanas sistēmas izmaiņas, piemēram, slikta dūša un caureja; un kardiovaskulāras izmaiņas, piemēram, tahikardija, bradikardija, hipertensija un sāpes krūtīs.
Pārdozēšanas pārvaldība
NUVIGIL pārdozēšanas toksiskajai iedarbībai nav specifiska antidota. Šāda pārdozēšana jāārstē, izmantojot galvenokārt atbalstošu aprūpi, ieskaitot sirds un asinsvadu sistēmas uzraudzību. Ja nav kontrindikāciju, jāapsver izraisīta vemšana vai kuņģa skalošana. Nav datu, kas liecinātu par dialīzes vai urīna paskābināšanas vai sārmināšanas lietderību zāļu eliminācijas uzlabošanā. Ārstējot jebkuru pārdozēšanu, ārstam jāapsver iespēja sazināties ar saindēšanās kontroles centru.
tops
Devas un ievadīšana
Obstruktīva miega apnoja / hipopnejas sindroms (OSAHS) un narkolepsija
Ieteicamā NUVIGIL deva pacientiem ar OSAHS vai narkolepsiju ir 150 mg vai 250 mg, ko ievada ar vienu devu no rīta. Pacientiem ar OSAHS devas līdz 250 mg / dienā, lietojot vienreizēji, bija labi panesamas, bet nav konsekventu pierādījumu tam, ka šī deva dod papildu ieguvumus, kas pārsniedz 150 mg dienā devu (sk Klīniskā farmakoloģija un Klīniskie pētījumi).
Maiņas darba miega traucējumi (SWSD)
Ieteicamā NUVIGIL deva pacientiem ar SWSD ir 150 mg katru dienu aptuveni 1 stundu pirms darba maiņas.
Vienlaicīgi lietojamiem medikamentiem, kas ir CYP3A4 / 5 substrāti, piemēram, steroīdiem kontracepcijas līdzekļiem, triazolamam un ciklosporīnam, jāapsver devas pielāgošana (skatīt NORĀDĪJUMUS, Mijiedarbība ar zālēm).
Var būt tādi medikamenti, kas lielākoties tiek izvadīti caur CYP2C19 metabolismu, piemēram, diazepāms, propranolols un fenitoīns ilgstoša eliminācija pēc vienlaicīgas lietošanas ar NUVIGIL, un var būt nepieciešama devas samazināšana un toksicitātes kontrole (Skatīt Piesardzības pasākumi, Zāļu mijiedarbība).
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem NUVIGIL jāievada samazinātā devā (skatīt Klīniskā farmakoloģija un Piesardzības pasākumi).
Nav pietiekamas informācijas, lai noteiktu dozēšanas drošību un efektivitāti pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt Klīniskā farmakoloģija un Piesardzības pasākumi).
Gados vecākiem pacientiem novecošanās dēļ var samazināties armodafinila un tā metabolītu izvadīšana. Tāpēc jāapsver mazāku devu lietošana šajā populācijā (sk Klīniskā farmakoloģija un Piesardzības pasākumi).
tops
Kā piegādāts / glabāšana un apstrāde
Nuvigil® (armodafinila) tabletes [C-IV]
50 mg: katra apaļa, balta vai gandrīz balta tablete ir iespiesta ar marķējumu 
vienā pusē un "205" otrā pusē.
NDC 63459-205-60 - pudeles ar 60
150 mg: katrai ovālai, baltajai vai gandrīz baltajai tabletei ir pievienots marķējums vienā pusē un "215" otrā pusē.
NDC 63459-215-60 - pudeles ar 60
250 mg: katrai ovālai, baltajai vai gandrīz baltajai tabletei ir iespiests marķējums vienā pusē un "225" otrā pusē.
NDC 63459-225-60 - pudeles ar 60
Uzglabāt 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F) temperatūrā.
Ražots:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
pēdējo reizi atjaunināts 02/2010
Nuvigil pacienta informācijas lapa (vienkāršā angļu valodā)
Sīkāka informācija par Miega traucējumu pazīmes, simptomi, cēloņi, ārstēšana
Informācija šajā monogrāfijā nav paredzēta visiem iespējamiem lietojumiem, norādījumiem, piesardzības pasākumiem, zāļu mijiedarbību vai nelabvēlīgu iedarbību. Šī informācija ir vispārināta un nav paredzēta kā īpaša medicīniska konsultācija. Ja jums ir jautājumi par lietotajām zālēm vai vēlaties uzzināt vairāk informācijas, sazinieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
atpakaļ uz:
~ visi raksti par miega traucējumiem
